DNA Hasarı Türleri ve Kaynakları
DNA hasarı, DNA'nın kimyasal yapısında normal, hasarsız durumundan sapan herhangi bir değişikliği ifade etmektedir. Bu hasar, hem reaktif oksijen türleri ve DNA molekülünün doğal kararsızlığı gibi hücre içi etkenlerden, hem de ultraviyole ışık, iyonlaştırıcı radyasyon ve kimyasal mutajenler gibi hücre dışı etkenlerden kaynaklanmaktadır. Lezyonları kimyasal yapılarına ve kaynaklarına göre sınıflandırmak, hücrelerin neden birden fazla farklı onarım yoluna ihtiyaç duyduğunu açıklamaktadır.
Tanım
DNA hasarı, DNA'nın kimyasal veya yapısal değişikliklerini ifade etmektedir; bunlar arasında modifiye veya eksik bazlar, abazik bölgeler, tek ve çift sarmal kırıkları ile endojen süreçler veya eksojen fiziksel ve kimyasal ajanlar tarafından oluşturulan sarmallar arası veya sarmal içi çapraz bağlar bulunmaktadır.
Kapsam
Bu giriş, baz modifikasyonları ve abazik bölgelerden tek ve çift sarmal kırıklarına ve çapraz bağlara kadar DNA lezyonlarının ana kategorilerini ve bunları üreten endojen ve eksojen kaynakları incelemektedir. Hasarı onarım sistemine bir girdi olarak ele almaktadır; bu lezyonları gideren yollar ilgili diğer girişlerde ele alınmaktadır.
Temel sorular
- DNA ne tür kimyasal lezyonlara maruz kalabilir?
- Hangi kaynaklar endojen, hangileri eksojendir?
- Spontan, içsel DNA hasarı ne sıklıkta meydana gelmektedir?
- Lezyonun türü, hangi onarım yolunun devreye gireceğini neden belirlemektedir?
Anahtar kavramlar
- Endojen hasar
- Eksojen hasar
- Oksidatif baz lezyonları
- Depürinasyon ve deaminasyon
- Alkilasyon
- Pirimidin dimerleri
- Tek sarmal ve çift sarmal kırıkları
- Sarmallar arası çapraz bağlar
Temel kuramlar
- DNA'nın içsel kimyasal kararsızlığı
- DNA kimyasal olarak inert değildir: spontan hidroliz, depürinasyon ve deaminasyona önemli oranlarda neden olmaktadır. Bu nedenle, hasarın önemli bir kısmı dış etkenlerden ziyade molekülün kendi kararsızlığından kaynaklanmakta ve onarımı sürekli bir gereklilik haline getirmektedir.
Mekanizmalar
Endojen hasar, bazların hidrolitik kaybını (depürinasyon) ve sitozinin urasile deaminasyonunu, metabolizmadan kaynaklanan reaktif oksijen türleri tarafından üretilen 8-oksoguanin gibi oksidatif lezyonları ve replikasyon hatalarını içermektedir. Lindahl, bu spontan reaksiyonların genom bütünlüğünü tek başlarına tehdit edecek sıklıkta meydana geldiğini göstermiştir. Eksojen kaynaklar ek lezyonlar oluşturmaktadır: ultraviyole ışık, sarmalı bozan siklobütan pirimidin dimerleri ve 6-4 fotoprodüktleri üretirken, iyonlaştırıcı radyasyon çift sarmal kırıkları dahil olmak üzere sarmal kırıkları oluşturmaktadır ve kimyasal ajanlar alkillenmiş bazlar, hacimli eklentiler (bulky adducts) ve çapraz bağlar üretmektedir. Bu lezyonlar kimyasal yapıları ve çift sarmalı ne kadar bozdukları açısından farklılık gösterdiğinden, farklı onarım sistemleri tarafından tanınmakta ve işlenmektedir; bu nedenle hasar türü ve kaynağı, alanın geri kalanı için düzenleyici ilke olarak kabul edilmektedir.
Klinik önem
DNA hasarı spektrumu, tütün dumanı, ultraviyole maruziyeti ve iyonlaştırıcı radyasyon gibi ajanların mutajenik ve kanserojen etkilerinin temelini oluşturmaktadır. Hasarın kasıtlı olarak indüklenmesi, radyoterapi ve birçok kemoterapinin temelini teşkil etmektedir. Bu giriş, söz konusu ilişkileri mekanistik bir arka plan olarak tanımlamakta olup, herhangi bir birey için maruziyet veya tedavi konusunda bir tavsiye niteliği taşımamaktadır.
Tarihçe
Erken dönem çalışmalar, mutasyonu esas olarak dış mutajenlere bir yanıt olarak ele almıştır; ancak DNA'nın kendiliğinden bozunduğunun anlaşılması, hasarı kaçınılmaz bir iç süreç olarak yeniden çerçevelemiştir. Lindahl'ın 1993'teki hidrolitik ve oksidatif bozunma oranlarına ilişkin sentezi, endojen hasarın boyutunu ortaya koymuş ve daha sonraki bütünleyici derlemeler, lezyonların ve kaynaklarının tam kataloğunu genom-bakım çerçevesine yerleştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Tomas Lindahl
- Jan Hoeijmakers
- Stephen Jackson
- Jiri Bartek
İlgili konular
Temel eserler
- lindahl-1993
- hoeijmakers-2001
- ciccia-elledge-2010
Sıkça sorulan sorular
- DNA hasarının çoğu çevreden mi kaynaklanmaktadır?
- Hayır. DNA hasarının büyük bir kısmı, ultraviyole ışık ve radyasyon gibi eksojen ajanlara ek olarak, DNA'nın kendi kimyasal kararsızlığından ve normal metabolizma tarafından üretilen reaktif oksijen türlerinden kaynaklanan endojen niteliktedir.
- Çift sarmal kırıkları neden özellikle tehlikeli kabul edilmektedir?
- Çift sarmal kırığı, sarmalın her iki ipliğini aynı anda kestiği için, o bölgede kopyalanacak sağlam bir tamamlayıcı iplik bulunmamaktadır. Yanlış onarıldığı takdirde kromozomal yeniden düzenlemelere neden olabilmektedir; bu nedenle özel yollar tarafından ele alınmaktadır.