Psikiyatrik Hastalıklarda Genetik ve Çevresel Faktörler
Psikiyatrik bozuklukların çoğu, tek başına genetik yatkınlık veya çevresel deneyimden ziyade, her ikisinin birleşiminden kaynaklanmaktadır. İkiz ve aile çalışmaları önemli bir kalıtım derecesi ortaya koymakta, modern genomik ise bu kalıtımın yüksek oranda poligenik olduğunu — yani küçük etkili birçok genetik varyanta yayıldığını — göstermektedir. Erken olumsuzluklar, travma ve stres gibi çevresel maruziyetler, riskin şekillenmesinde bu genetik arka planla etkileşime girmektedir.
Tanım
Psikiyatrik hastalıklardaki genetik ve çevresel faktörler, kalıtsal genetik varyasyonun (büyük ölçüde poligenik) ve çevresel maruziyetlerin (stres, travma ve erken olumsuzluklar gibi), genellikle gen-çevre etkileşimi yoluyla birlikte hareket ederek, zihinsel bozukluk riskine olan birleşik katkısını ifade etmektedir.
Kapsam
Bu konu, genetik ve çevresel etkilerin psikiyatrik hastalıklarda nasıl birleştiğini tanıtmaktadır: kalıtım kavramı, genom çapında yapılan çalışmalarla ortaya konan poligenik mimari, gen-çevre etkileşimi fikri ve zihinsel bozuklukların çok faktörlü olarak ele alınması. Bu, nedensel mimariye ilişkin bir referans metin olup, genetik test, danışmanlık veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Majör psikiyatrik bozukluklar ne kadar kalıtsaldır ve kalıtım ne anlama gelmektedir?
- Psikiyatrik genetik risk neden poligenik olarak tanımlanmaktadır ve 'eksik kalıtım' nedir?
- Genler ve çevre, kırılganlığı etkilemek için nasıl etkileşime girmektedir?
Anahtar kavramlar
- Kalıtım
- Poligenik risk
- Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)
- Eksik kalıtım
- Gen-çevre etkileşimi
- Erken yaşam olumsuzlukları ve stres
- Çok faktörlü nedensellik
Temel kuramlar
- Psikiyatrik bozuklukların poligenik mimarisi
- Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından elde edilen bulguya göre, şizofreni gibi bozukluklar, az sayıda yüksek etkili gen yerine, her biri küçük etkiye sahip çok sayıda yaygın genetik varyanttan etkilenmektedir; bu durum, psikiyatrik genetiği toplu poligenik risk etrafında yeniden şekillendirmektedir.
- Gen-çevre etkileşimi
- Genetik varyantların, bireyin çevresel maruziyetlere karşı duyarlılığını düzenleyebileceği ve böylece riskin bunların birleşiminden ortaya çıkabileceği önerisi, serotonin taşıyıcı polimorfizminin yaşam stresinin depresyon üzerindeki etkisini düzenlediğine dair erken raporlarla örneklendirilmektedir; bu tür spesifik bulgular etkili olmuş ancak aynı zamanda replikasyon tartışmalarına da konu olmuştur.
Mekanizmalar
Aile ve ikiz çalışmaları, psikiyatrik bozuklukların ailelerde kümelendiğini ve kısmen kalıtsal olduğunu göstermektedir; ancak genetik katkı, küçük bireysel etkiye sahip birçok varyant arasında dağılmış durumdadır — bu, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla haritalandırılan poligenik bir mimaridir. Yüksek kalıtım tahminleri ile tanımlanan varyantlar tarafından açıklanan varyans arasındaki boşluk, 'eksik kalıtım' sorunudur ve bu durum, tespit edilemeyen birçok küçük etkili varyanta, nadir varyantlara ve gen-çevre etkilerine atfedilmektedir. Çocukluktaki olumsuzluklar, travma ve kronik stres gibi çevresel maruziyetler risk oluşturmakta ve genetik arka planla etkileşime girebilmektedir; bu nedenle aynı maruziyet, genotipe bağlı olarak farklı etkilere sahip olabilmektedir. Bu etkilerin, bu alanda başka yerlerde açıklanan stres, nörotransmitter ve devre mekanizmaları dahil olmak üzere beyin sistemlerinde birleştiği düşünülmektedir (Manolio et al., 2009; Krishnan & Nestler, 2008).
Klinik önem
Genetik ve çevresel katkıların anlaşılması, psikiyatrik bozuklukların neden ailelerde görüldüğünü ancak belirleyici olmadığını açıklığa kavuşturmakta ve risk ile önleme araştırmalarına bilgi sağlamaktadır. Bu madde, nedensel mimari üzerine bir referans ve eğitim materyalidir; tahmine dayalı genetik test, risk danışmanlığı veya herhangi bir bireysel klinik karar için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
İkiz çalışmaları, birçok majör psikiyatrik bozukluk için önemli bir kalıtım derecesi tahmin ederken, genom çapında yapılan çalışmalar bu kalıtımın yüzlerce yaygın varyantın birleşik katkısını yansıttığını göstermektedir; şizofreni, dönüm noktası niteliğindeki bir analizde en az 108 genetik lokus ile ilişkilendirilmektedir (Schizophrenia Working Group, 2014).
Tarihçe
Yirminci yüzyıl boyunca yapılan aile ve ikiz araştırmaları, psikiyatrik bozuklukların kısmen kalıtsal olduğunu ortaya koymuş ve on yıllarca süren nedensel gen arayışlarını tetiklemiştir. 2000'li yılların başlarındaki aday gen ve gen-çevre etkileşimi çalışmaları — en ünlüsü serotonin taşıyıcısı ve yaşam stresi üzerine olanlar — geniş ilgi görmüş ancak tutarsız replikasyonlarla karşılaşmıştır. Bu durum, alanı birçok küçük etkili varyant etrafında psikiyatrik genetiği yeniden şekillendiren büyük ölçekli genom çapında ve poligenik yaklaşımlara doğru kaydırmıştır.
Tartışmalar
- Spesifik aday gen-çevre etkileşimleri ne kadar sağlamdır?
- Serotonin taşıyıcı varyasyonunun stresle ilişkili depresyonu düzenlemesi gibi tek gen-çevre etkilerine dair etkili erken raporlar, tutarsız replikasyonlarla karşılaşmış, bu da aday gen yöntemleri üzerine tartışmaları körüklemiş ve poligenik ve iyi güçlendirilmiş tasarımlara doğru bir geçişi tetiklemiştir.
Öne çıkan isimler
- Avshalom Caspi
- Terrie Moffitt
- Eric Nestler
İlgili konular
Temel eserler
- scz-pgc-2014
- caspi-2003
- manolio-2009
Sıkça sorulan sorular
- Psikiyatrik bozukluklar kalıtsal mıdır?
- Birçoğu kısmen kalıtsaldır, yani genler riske katkıda bulunmaktadır, ancak basit bir şekilde doğrudan kalıtsal değildirler; risk, çevresel etkilerle birleşen küçük etkili birçok genetik varyantı yansıtmaktadır.
- Psikiyatride 'poligenik' ne anlama gelmektedir?
- Bu, bir bozukluğa yönelik genetik riskin, tek bir genin neden olduğu yerine, her biri yalnızca küçük bir katkı sağlayan çok sayıda yaygın varyanta yayıldığı anlamına gelmektedir; toplu poligenik risk, modern psikiyatrik genetiğin kalıtsal kırılganlığı tanımlama şeklidir.