Fibratlar ve Diğer Lipit Düzenleyici Ajanlar
Bu konu, statin sınıfı dışındaki lipit düzenleyici ilaçları kapsamaktadır: trigliseritleri düşürmek için PPAR-alfa'yı aktive eden fibratlar; bağırsak kolesterol emilimini bloke eden ezetimib; LDL reseptör yıkımını önleyen PCSK9 inhibitörleri; safra asidi bağlayıcıları; ve omega-3 (ikosapent etil) preparatları. Bu ajanlar, belirli lipit anormalliklerini hedeflemek amacıyla genellikle statinlere ek olarak veya statinlere alternatif olarak kullanılmaktadır.
Tanım
Fibratlar ve diğer lipit düzenleyici ajanlar, HMG-CoA redüktaz inhibisyonundan farklı mekanizmalarla aterojenik lipitleri düşüren statin dışı ilaçlardır. Bu mekanizmalar arasında PPAR-alfa aktivasyonu (fibratlar), bağırsak kolesterol emiliminin inhibisyonu (ezetimib), PCSK9 inhibisyonu, safra asidi bağlanması ve omega-3 yağ asidi takviyesi bulunmaktadır.
Kapsam
Bu giriş, statin dışı lipit ajanlarının farklı etki mekanizmalarını, daha iyi incelenmiş üyeleri için sonuç kanıtlarını ve kılavuzlardaki konumlandırmalarını özetlemektedir. Farmakolojik bir referans niteliğindedir; dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Fibratlar ve diğer statin dışı ajanlar, statinlerden mekanistik olarak nasıl farklılık göstermektedir?
- Her bir ajan ağırlıklı olarak hangi lipit fraksiyonlarını hedeflemektedir?
- Bu ajanların statin tedavisine eklenmesini hangi sonuç kanıtları desteklemektedir?
- Kılavuzlar statin dışı lipit düzenleyici ajanları ne zaman önermektedir?
Anahtar kavramlar
- PPAR-alfa aktivasyonu (fibratlar)
- Trigliserit düşüşü
- Bağırsak kolesterol emiliminin inhibisyonu (ezetimib)
- PCSK9 inhibisyonu
- Safra asidi bağlanması
- Omega-3 yağ asitleri (ikosapent etil)
- Kalıntı kardiyovasküler risk
Temel kuramlar
- Tamamlayıcı statin dışı LDL düşüşü
- LDL'yi reseptörden bağımsız veya reseptör koruyucu mekanizmalarla (ezetimib, PCSK9 inhibitörleri) düşüren ajanların statin tedavisine eklenmesi, ek LDL düşüşü sağlamakta ve kardiyovasküler olayları daha da azaltarak lipit hipotezini kombinasyon tedavisine genişletmektedir.
Mekanizmalar
Fibratlar, nükleer reseptör PPAR-alfa'nın agonistleridir; aktivasyonları lipoprotein lipaz aktivitesini ve yağ asidi oksidasyonunu artırarak plazma trigliseritlerini düşürmekte ve HDL kolesterolü orta derecede yükseltmektedir. Ezetimib, bağırsak fırçamsı kenarındaki NPC1L1 taşıyıcısını inhibe ederek kolesterol emilimini azaltmakta ve böylece LDL'yi düşürmektedir; bir statin ile birlikte kullanıldığında, akut koroner sendromlardan sonra ek LDL düşüşü ve daha az olay meydana gelmesini sağlamıştır. PCSK9 inhibitörleri, LDL reseptörünün PCSK9 aracılı yıkımını bloke eden monoklonal antikorlardır, bu da reseptör geri dönüşümünü keskin bir şekilde artırarak LDL'yi düşürmektedir. Safra asidi bağlayıcıları, enterohepatik dolaşımı kesintiye uğratmak için bağırsakta safra asitlerini bağlamaktadır ve saflaştırılmış bir omega-3 esteri olan yüksek doz ikosapent etil, trigliseritleri yüksek olan hastalarda olayları azaltmıştır; bu etki mekanizmaları hala karakterize edilmektedir.
Klinik önem
Statin dışı ajanlar, statin tedavisine rağmen devam eden, özellikle yüksek trigliseritler ve tam olarak kontrol edilemeyen LDL gibi kalıntı lipit anormalliklerini hedeflemektedir. Bu giriş, eğitim amaçlı bir referans olarak bu ajanların mekanizmalarını ve popülasyon düzeyindeki klinik çalışma kanıtlarını açıklamaktadır ve bir bireyde tedavi seçimi veya dozajı için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Bu ajanlar evrensel olarak değil, seçici olarak kullanılmaktadır. Çalışmalar, statinlere eklenen ezetimib ve PCSK9 inhibitörlerinin yüksek riskli gruplarda majör vasküler olayları daha da azalttığını ve ikosapent etilin trigliseritleri yüksek hastalarda olayları azalttığını göstermektedir; buna karşılık, tip 2 diyabetli hastalarda statine eklenen fenofibrat ile yapılan geniş çaplı bir çalışma, birincil kardiyovasküler sonlanım noktasını genel olarak azaltmamıştır, bu da faydanın ajana ve popülasyona göre değiştiğini göstermektedir.
Tarihçe
Fibratlar ve safra asidi bağlayıcıları, statinlerden önce var olan en eski lipit düzenleyici ilaçlar arasındaydı, ancak sonuç kanıtları daha az tutarlı bulunmuştur. Ezetimib, tamamlayıcı bir hedef olarak emilim inhibisyonunu tanıtmış ve IMPROVE-IT çalışması, statine eklenen statin dışı LDL düşüşünün faydasını doğrulamıştır. 2010'lu yıllarda PCSK9 inhibitörlerinin geliştirilmesi, omega-3 ikosapent etil çalışmasıyla birlikte, statin dışı tedavi seçeneklerini genişletmiş ve aterojenik lipoproteinleri çeşitli mekanizmalarla düşürmenin riski azaltabileceği ilkesini pekiştirmiştir.
Tartışmalar
- Fibratlar, bir statine eklendiğinde kardiyovasküler olayları azaltır mı?
- Tip 2 diyabetli hastalarda fenofibrat artı simvastatin ile yapılan geniş çaplı randomize bir çalışma, birincil kardiyovasküler sonlanım noktasını genel olarak düşürmemiştir; ancak yüksek trigliserit ve düşük HDL'ye sahip hastalardaki alt grup sinyalleri, hedefe yönelik fibrat kullanımının sorusunu açık tutmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Christopher Cannon
- Marc Sabatine
- Deepak Bhatt
- François Mach
İlgili konular
Temel eserler
- cannon-2015
- sabatine-2017
Sıkça sorulan sorular
- Fibratlar statinlerden nasıl farklılık göstermektedir?
- Fibratlar, trigliseritleri düşürmek ve HDL'yi orta derecede yükseltmek için nükleer reseptör PPAR-alfa'yı aktive ederken, statinler LDL'yi düşürmek için kolesterol sentezini inhibe etmektedir; iki sınıf, farklı mekanizmalar aracılığıyla farklı lipit fraksiyonlarını hedeflemektedir.
- Ezetimib ve PCSK9 inhibitörleri neden tek başına kullanılmak yerine statinlere eklenmektedir?
- Bu ajanlar, statinin etkisini tamamlayan mekanizmalar aracılığıyla LDL'yi düşürmektedir ve klinik çalışma kanıtları, yüksek riskli hastalarda daha fazla LDL düşüşü ve ek olay azalması sağlamak amacıyla esas olarak ek tedavi olarak kullanımlarını desteklemektedir.