İlaç-Reseptör Etkileşimleri
İlaç-reseptör etkileşimleri, bir bileşiğin makromoleküler bir hedefe nasıl bağlandığını ve bir yanıt ürettiğini tanımlamaktadır. Bu etkileşimi iki özellik yönetmektedir: ligandın bağlanma gücü olan afinite ve bağlı ligandın hedefin aktivitesini değiştirme yeteneği olan etkinlik (efficacy). Doğal ürünler için bu çerçeve, bitki ve mikrobiyal metabolitlerin nasıl agonist, antagonist veya modülatör olarak hareket ettiğini ve bazılarının neden aynı anda birden fazla reseptörle etkileşime girdiğini açıklamaktadır.
Tanım
Bir ilaç-reseptör etkileşimi, bir ligandın bir reseptöre veya başka bir moleküler hedefe geri dönüşümlü (veya daha az yaygın olarak, geri dönüşümsüz) bağlanmasıdır; bu etkileşim, ligandın afinitesi ve bağlı ligandın hedefin işlevini değiştirme etkinliği (efficacy) ile karakterize edilmektedir.
Kapsam
Bu madde, doğal ürün farmakolojisi çerçevesinde, ligand bağlanmasının temel prensiplerini — afinite, etkinlik (efficacy), agonizm, antagonizm ve modülasyon — ve doğal ürünlerin bu prensiplere nasıl uyduğunu, çoklu hedef etkileşimine (multi-target engagement) yönelik eğilimleri de dahil olmak üzere ele almaktadır. Klinik farmakodinamik altında yer alan ayrı ilaç-reseptör etkileşimleri düğümünü tamamlamaktadır. Kavramsal nitelikte olup dozaj veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir ligand-reseptör etkileşiminde afiniteyi etkinlikten (efficacy) ayıran nedir?
- Agonistler, antagonistler, kısmi agonistler ve modülatörler bir reseptör üzerindeki etkileri açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Doğal ürünler reseptörler, enzimler ve diğer hedeflerle nasıl etkileşime girmektedir?
- Birçok doğal ürün neden birden fazla hedefe bağlanmaktadır ve bu ne anlama gelmektedir?
Anahtar kavramlar
- Afinite ve denge ayrışma sabiti
- Etkinlik (efficacy) ve içsel aktivite
- Agonizm, kısmi agonizm ve ters agonizm
- Rekabetçi ve rekabetçi olmayan antagonizm
- Allosterik modülasyon
- Çoklu hedef etkileşimi (polifarmakoloji)
- Seçicilik ve bağlanma özgüllüğü
Mekanizmalar
Bir ligand öncelikle hedefine karakteristik bir afinite ile bağlanmaktadır; bağlanmanın bir yanıt üretip üretmeyeceği ise etkinlik (efficacy) düzeyine bağlıdır. Tam agonistler maksimum yanıtı tetiklerken, kısmi agonistler sub-maksimal bir yanıt oluşturmaktadır; antagonistler ise bölgeyi aktive etmeden işgal etmektedir ve allosterik modülatörler, hedefin aktivitesini ayarlamak için farklı bir bölgeye bağlanmaktadır — bu kavramlar reseptör farmakolojisinde sistematize edilmiştir (Kenakin, 2012). Doğal ürünler de aynı mekanizmaları kullanmaktadır ve kimyasal çeşitlilikleri geniş olduğu için birçoğu birden fazla hedefe bağlanmaktadır; bu nedenle, tek reseptörlü bir modelden ziyade ağ-farmakolojisi (network pharmacology) bakış açısı, onların etkisini genellikle daha iyi tanımlamaktadır (Hopkins, 2008). İlaç keşfinde reseptör-aktif doğal ürün iskelelerinin sürekli olarak elde edilmesi, bu moleküller ile biyolojik hedefler arasındaki yapısal uyumu yansıtmaktadır (Newman & Cragg, 2016; Atanasov vd., 2021).
Klinik önem
Afinite ve etkinlik (efficacy), doğal ürünlerin etki ve seçiciliğinin nasıl karakterize edildiğini ve karşılaştırıldığını desteklemekte, kanıt değerlendirmesini ve bağlanma ile fonksiyonel testlerin yorumlanmasını sağlamaktadır. Bu madde, söz konusu prensipleri açıklamakta olup bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Reseptör kavramı ile afinite ve etkinlik (efficacy) arasındaki ayrım, kantitatif farmakolojinin olgunlaşmasıyla yirminci yüzyıl boyunca geliştirilmiştir ve ligand-hedef etkileşimlerinin nasıl tanımlandığının temelini oluşturmaya devam etmektedir (Kenakin, 2012). Hedef profillemesinin genişlemesiyle birlikte, doğal ürünler de dahil olmak üzere birçok ligandın birden fazla reseptörle etkileşime girdiğinin anlaşılması, ağ-farmakolojisini (network pharmacology) açık bir çerçeve olarak ortaya çıkarmıştır (Hopkins, 2008).
Öne çıkan isimler
- Terry P. Kenakin
- Andrew L. Hopkins
- David J. Newman
- Atanas G. Atanasov
İlgili konular
Temel eserler
- kenakin-2012
- hopkins-2008
Sıkça sorulan sorular
- Afinite ve etkinlik (efficacy) arasındaki fark nedir?
- Afinite, bir ligandın hedefine ne kadar sıkı bağlandığıdır; etkinlik (efficacy) ise bağlı ligandın hedefin aktivitesini ne kadar etkili bir şekilde değiştirdiğidir. Bir molekül güçlü bir şekilde bağlanabilir ancak çok az veya hiç yanıt üretmeyebilir.
- Doğal ürünler neden genellikle birden fazla reseptöre bağlanmaktadır?
- Geniş kimyasal çeşitlilikleri, birçoğunun birden fazla hedefe uymasına olanak tanımaktadır; bu nedenle, farmakolojileri tek reseptörlü bir modelden ziyade çoklu hedefli veya ağ (network) çerçevesiyle sıklıkla tanımlanmaktadır.