Doz Ayarlama Algoritmaları
Doz ayarlama algoritmaları, bir hastanın özelliklerini ve giderek artan bir şekilde genotipini, önerilen bir başlangıç veya idame dozuna dönüştüren açık kurallar ve denklemlerdir. Bunlar, tahmini bir fenotiple ilişkilendirilen basit kategorik kurallardan, klinik ve genetik faktörleri birlikte değerlendiren çok değişkenli regresyon denklemlerine kadar çeşitlilik göstermektedir.
Tanım
Doz ayarlama algoritması, klinik faktörler ve genotipten türetilmiş fenotip dahil olmak üzere hasta kovaryatlarını (eşdeğişkenlerini) önerilen bir doza veya doz modifikasyonuna eşleyen, bir karar kuralı veya nicel bir denklem olarak ifade edilen tanımlanmış bir prosedürdür.
Kapsam
Bu madde, dozlama algoritmalarının nasıl oluşturulduğunu ve doğrulandığını, kural tabanlı ve regresyon tabanlı yaklaşımlar arasındaki ayrımı ve genotipin bir öngörücü olarak nasıl dahil edildiğini kapsamaktadır. Bu algoritmaları hassas dozlama içindeki metodolojik nesneler olarak ele almakta olup, ilaca özgü doz değerleri veya bireysel öneriler sunmamaktadır.
Temel sorular
- Bir dozlama algoritmasının doğruluğunu en çok hangi öngörücüler iyileştirmektedir?
- Kategorik bir kural, sürekli bir regresyon denklemine ne zaman tercih edilmektedir?
- Dozlama algoritmaları kullanımdan önce nasıl türetilmekte ve doğrulanmaktadır?
- Bir algoritma içinde genotip, klinik kovaryatlarla (eşdeğişkenlerle) nasıl birleştirilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Kural tabanlı ve regresyon tabanlı algoritmalar
- Klinik ve genetik kovaryatlar (eşdeğişkenler)
- Girdi olarak tahmini fenotip
- Algoritma türetme ve doğrulama
- Hedef yanıt veya maruziyet
- Karar desteğinde uygulama
Temel kuramlar
- Farmakogenetik regresyon dozlama modeli
- Klinik kovaryatların (eşdeğişkenlerin) ve genotipin, hedef yanıta ulaşmak için gereken dozu birlikte öngördüğü, bilinen stabil dozlara sahip kohortlar üzerinde regresyon ile türetilen çok değişkenli bir denklemdir.
Mekanizmalar
Algoritmalar genellikle hedef yanıta ulaşan dozun bilindiği kohortlardan türetilmektedir. Kategorik algoritmalar, tahmini bir fenotipi niteliksel bir eyleme eşlerken, regresyon algoritmaları yaş, vücut büyüklüğü, etkileşen ilaçlar ve genotip gibi öngörücüler için katsayıları tahmin ederek sürekli bir doz tahmini üretmektedir. Klasik bir örnek, modellerin klinik faktörleri CYP2C9 ve VKORC1 genotipi ile birleştirerek idame dozunu tahmin ettiği varfarin dozlamasıdır. Algoritmalar daha sonra, ideal olarak bağımsız popülasyonlarda doğrulanmakta ve kuralın tutarlı bir şekilde uygulanabilmesi için klinik karar destek sistemlerine gömülebilmektedir. Doğrulukları, dahil edilen öngörücülere ve türetme popülasyonunun algoritmanın uygulanacağı kişileri ne kadar iyi temsil ettiğine bağlıdır.
Klinik önem
Doz ayarlama algoritmaları, özellikle doz gereksinimlerinde hastalar arası geniş değişkenlik gösteren ilaçlar için farmakogenomik ve klinik bilginin çalışma ve uygulama amacıyla işlevselleştirilmesinin başlıca yollarından biridir. Bu madde, bu tür algoritmaların yöntemler olarak nasıl inşa edildiğini ve değerlendirildiğini açıklamaktadır; belirli dozlar veya bireysel tedavi rehberliği için bir kaynak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Algoritma geliştirme, genotip bilgisinin eyleme dönüştürülebilir kurallara nasıl yapılandırılabileceğini açıklayan Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) ve Hollanda Farmakogenetik Çalışma Grubu (Dutch Pharmacogenetics Working Group) gibi konsorsiyum kılavuz programları tarafından bilgilendirilmektedir; varfarin dozlama denklemleri, en kapsamlı türetilmiş ve doğrulanmış örnekler arasında yer almaktadır.
Tarihçe
Nicel dozlama denklemleri, hasta özelliklerinden bireyselleştirilmiş dozları tahmin etmeye yönelik klinik farmakoloji çabalarından doğmuştur. Genotipin dahil edilmesi, 2008-2009 yıllarındaki varfarin dozlama çalışmalarıyla somutlaşmıştır; bu çalışmalar, CYP2C9 ve VKORC1'in klinik öngörücülere eklenmesinin doz tahminini iyileştirdiğini göstermiştir. Uygulama konsorsiyumları daha sonra bu tür kanıtları standartlaştırılmış, eyleme dönüştürülebilir algoritmalara dönüştürmek için çerçeveler sağlamıştır.
Tartışmalar
- Genotip rehberli algoritmalar, klinik algoritmalara göre sonuçları iyileştirmekte midir?
- Genotip eklemek doz tahminini iyileştirebilmektedir, ancak bunun yalnızca klinik veya sabit doz stratejilerine kıyasla daha iyi klinik sonuçlara dönüşüp dönüşmediği ve ne zaman dönüştüğü tartışılmakta olup, ilaca ve popülasyona göre değişmektedir.
Öne çıkan isimler
- Brian Gage
- Julie Johnson
- Mary Relling
- Jesse Swen
İlgili konular
Temel eserler
- gage2008
- iwpc2009
Sıkça sorulan sorular
- Kural tabanlı ve regresyon tabanlı bir dozlama algoritması arasındaki fark nedir?
- Kural tabanlı bir algoritma, tahmini bir fenotip gibi bir kategoriyi niteliksel bir eyleme eşlerken, regresyon tabanlı bir algoritma, birden fazla öngörücüden sürekli bir doz tahmini üretmek için uyarlanmış bir denklem kullanmaktadır.
- Genotip neden bir dozlama algoritmasına eklenmektedir?
- Genotip, doz gereksinimindeki hastalar arası değişkenliğin bir kısmını açıklayabilmektedir; yalnızca klinik faktörlerin ötesinde tahmini iyileştirdiğinde, algoritmaya ek bir kovaryat (eşdeğişken) olarak dahil edilebilmektedir.