Popülasyon Farmakokinetiği ve Farmakodinamiği
Popülasyon farmakokinetiği ve farmakodinamiği, genellikle popPK/PD olarak kısaltılmaktadır, ilaç maruziyetinin ve yanıtının bir popülasyon içinde nasıl değiştiğini ve bu varyasyonun nedenlerini inceleyen bir alandır. Doğrusal olmayan karma etkili modeller kullanılarak, tipik parametre değerleri, kovaryatların etkisi ve bireyler arası ve birey içi rastgele değişkenlik, birçok denekten toplanan verilerden tahmin edilmektedir.
Tanım
Popülasyon farmakokinetik-farmakodinamiği, bir popülasyondan elde edilen farmakokinetik ve farmakodinamik verilerin, tipik (sabit etkili) parametreleri, kovaryat ilişkilerini ve denekler arası ile artık (rastgele etkili) değişkenliği eş zamanlı olarak tahmin eden doğrusal olmayan karma etkili modeller kullanılarak analiz edilmesidir.
Kapsam
Bu madde, popülasyon modellerinin yapısını, sabit etkilerin, kovaryat etkilerinin ve rastgele etkilerin ayrımını ve bu modellerin bireyselleştirilmiş dozlama için nicel temel olarak rolünü kapsamaktadır. Bu, metodolojik bir konudur ve ilaca özgü maruziyet hedefleri veya tedavi tavsiyesi sunmamaktadır.
Temel sorular
- Bir popülasyonda farmakokinetik veya farmakodinamik bir parametrenin tipik değeri nedir?
- Maruziyet veya yanıttaki değişkenliğin bir kısmını hangi kovaryatlar açıklamaktadır?
- Bireyler arası ve birey içi ne kadar açıklanamayan değişkenlik kalmaktadır?
- Birçok denekten elde edilen seyrek veriler tek bir modelde nasıl birleştirilebilir?
Anahtar kavramlar
- Sabit etkiler ve tipik parametreler
- Kovaryat ilişkileri
- Denekler arası değişkenlik
- Artık değişkenlik
- Yapısal ve istatistiksel modeller
- Seyrek veri tahmini
- Model değerlendirme ve nitelendirme
Temel kuramlar
- Doğrusal olmayan karma etkili modelleme
- Sabit etkileri (tipik parametreler ve kovaryat ilişkileri) ve rastgele etkileri (denekler arası ve artık değişkenlik) eş zamanlı olarak tahmin eden, seyrek ve dengesiz verilerden bile popülasyon yapısının öğrenilmesine olanak tanıyan istatistiksel bir çerçevedir.
Mekanizmalar
Bir popülasyon modeli, konsantrasyon veya etkinin tipik zaman seyrini tanımlayan yapısal bir bileşene, parametreleri ağırlık, yaş, organ fonksiyonu veya genotip gibi özelliklerle ilişkilendiren bir kovaryat bileşenine ve açıklanamayan varyasyonu denekler arası ve artık terimlere ayıran istatistiksel bir bileşene sahiptir. Parametreler, modelin denekler arası toplanan verilere uydurulmasıyla tahmin edilmektedir; bu, kişi başına seyrek örneklerin bile katkıda bulunmasına olanak tanımaktadır. Modelin verileri yeterince tanımlayıp tanımlamadığını değerlendirmek için tanısal çizimler, simülasyon tabanlı kontroller ve kalite kontrol uygulamaları kullanılmaktadır. Ortaya çıkan model, bireyselleştirilmiş ve Bayesçi dozlama yöntemlerinin üzerine inşa edildiği popülasyon ön bilgisini sağlamaktadır.
Klinik önem
Popülasyon PK/PD modelleri, ilaç maruziyeti ve yanıtındaki değişkenliğin araştırma, ilaç geliştirme ve dozlama stratejilerinin tasarımı için nasıl nicelleştirildiğinin temelini oluşturmaktadır. Bu madde, modelleme metodolojisini tanımlamaktadır; maruziyetin nasıl değiştiğini karakterize etmekte olup, belirli dozlama hedefleri veya bireysel tedavi kararları için bir kaynak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Popülasyon analizlerinin oluşturulması ve raporlanması için en iyi uygulamalar, popPK/PD analizleri için kalite kontrol kılavuzlarında ve alanda yaygın olarak kullanılan tahmin yazılımlarının eğitimlerinde açıklanmaktadır; bunlar, popülasyon farmakokinetiği ve dinamiği için belirlenmiş temel metodolojiyi tamamlamaktadır.
Tarihçe
Popülasyon farmakokinetiği, Sheiner ve meslektaşlarının 1970'lerde rutin verilerden bireysel farmakokinetiği tahmin etme çalışmalarıyla ortaya çıkmıştır ve karma etkili yaklaşım, özel tahmin yazılımları aracılığıyla resmileştirilmiş ve yaygınlaştırılmıştır. 1990'ların başlarında popülasyon PK/PD çerçevesi sağlamlaştırılmış, sonraki on yıllarda yapısal iyileştirmeler, kalite kontrol standartları ve düzenleyici ve klinik farmakolojide geniş kullanım eklenmiştir.
Tartışmalar
- Kovaryatlar nasıl seçilmeli ve doğrulanmalıdır?
- Adım adım kovaryat seçimi aşırı uyuma yol açabilir ve yanıltıcı ilişkiler üretebilir, bu nedenle alan, genotip dahil olmak üzere kovaryat etkilerinin gerçek ve aktarılabilir olmasını sağlamak için daha ilkeli seçim ve harici doğrulama konularını tartışmıştır.
Öne çıkan isimler
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Mats Karlsson
- Peter Bonate
İlgili konular
Temel eserler
- sheiner1972
- sheiner1992
Sıkça sorulan sorular
- Popülasyon modellemesindeki 'karma etkiler' kısmı ne anlama gelmektedir?
- Bu, modelin hem popülasyon genelinde paylaşılan tipik parametreleri ve kovaryat ilişkilerini tanımlayan sabit etkileri hem de bireylerin bu tipik değerler etrafında nasıl değiştiğini yakalayan rastgele etkileri içerdiği anlamına gelmektedir.
- Veriler neden birçok denek arasında birleştirilmektedir?
- Veri birleştirme, her bir birey yalnızca birkaç örnekle katkıda bulunsa bile (ki bu klinik ortamlarda yaygındır), modelin popülasyon düzeyindeki yapıyı ve değişkenliği öğrenmesine olanak tanımaktadır.