Hassas Dozlama ve Terapötik İlaç İzlemi
Hassas dozlama ve terapötik ilaç izlemi (Tİİ), klinik farmakolojinin, doğru ilacın doğru hastaya uygun miktarda verilmesini sağlamayı amaçlayan alanlarıdır. Bu yaklaşımlar, ölçülen ilaç konsantrasyonlarını, farmakokinetik ve farmakodinamik modelleri ve giderek artan bir şekilde hastanın genotipini birleştirerek, sabit, tek tip dozlamadan, bireye özel olarak uyarlanmış maruziyete doğru ilerlemeyi hedefler.
Tanım
Hassas dozlama, istenen terapötik aralıkta maruziyet sağlamak amacıyla, ölçülen ilaç konsantrasyonları ve genetik veya fizyolojik kovaryatlar dahil olmak üzere hastaya özgü bilgilerin, farmakokinetik ve farmakodinamik modellerle birlikte kullanılarak bir ilaç rejimini seçme veya ayarlama işlemidir; terapötik ilaç izlemi ise, bu ayarlamaya rehberlik etmek üzere vücut sıvılarındaki ilaç konsantrasyonlarının ölçülmesidir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu bireyselleştirilmiş dozlamanın kavramsal yapı taşlarına yönlendirmektedir: genotipin öngörülen bir ilaç işleme fenotipine nasıl dönüştürüldüğü, doz ayarlama kurallarının ve algoritmalarının nasıl oluşturulduğu, popülasyon farmakokinetik ve farmakodinamik modellerinin değişkenliği nasıl açıkladığı, genotiplemenin Tİİ'deki ölçülen konsantrasyonlarla nasıl birleştirildiği ve Bayesian yöntemlerinin bir bireyin maruziyetini nasıl öngördüğü incelenmektedir. Bu konular, ilaca özgü dozlama talimatları olarak değil, farmakogenomik ve klinik farmakoloji içindeki yöntemler olarak ele alınmaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Bir hastanın genotipi, öngörülen bir metabolize edici veya taşıyıcı fenotipe nasıl dönüştürülebilir?
- Hangi bilgiler (konsantrasyonlar, kovaryatlar, genotip) bir bireyin ilaç maruziyetinin tahminini en çok iyileştirir?
- Popülasyon modelleri, hastalar arası değişkenliği yakalayacak ve açıklayacak şekilde nasıl inşa edilir?
- Konsantrasyon bazlı izlemeye genotipleme eklemek, öngörülen maruziyeti ne zaman değiştirir?
- Önceden edinilmiş popülasyon bilgisi ve hastanın kendi ölçümleri, gelecekteki maruziyeti tahmin etmek için nasıl birleştirilebilir?
Anahtar kavramlar
- Terapötik aralık ve hedef maruziyet
- Farmakokinetik ve farmakodinamik
- Öngörülen metabolize edici fenotip
- İlaç maruziyetinin kovaryatları
- Popülasyon değişkenliği
- Bayesian bireyselleştirme
- Genotip rehberliğinde dozlama
Temel kuramlar
- Popülasyon farmakokinetik-farmakodinamik modellemesi
- Birçok bireyden elde edilen seyrek verilerden sabit (tipik) etkilerin, kovaryat ilişkilerinin ve denekler arası ve içi rastgele değişkenliğin eş zamanlı olarak tahmin edildiği, bireyselleştirilmiş dozlama için istatistiksel omurgayı sağlayan bir çerçevedir.
- Model tabanlı dozlama bireyselleştirmesi
- Sabit programlara güvenmek yerine, açık bir farmakokinetik modelin, bilgisayar tahminlemesi ve hastanın kendi verileriyle birleştirilerek bir dozlama rejimini bireye uyarlayabileceği fikridir.
Mekanizmalar
Bireyselleştirilmiş dozlama, çeşitli bilgi katmanlarından yararlanmaktadır. Genotip verileri, öngörülen bir fenotipe (örneğin, bir ilaç metabolize edici enzimin öngörülen aktivitesi) eşlenmekte ve bu durum beklenen ilaç maruziyetini değiştirebilmektedir. Birçok hastadan elde edilen verilerden tahmin edilen popülasyon farmakokinetik-farmakodinamik modelleri, tipik parametrelerin ve tanımlanabilir kovaryatların maruziyetle nasıl ilişkili olduğunu ve ne kadar açıklanamayan değişkenliğin kaldığını açıklamaktadır. Bir ilacın konsantrasyonu ölçülebildiğinde, terapötik ilaç izlemi bu ölçümleri modele geri beslemektedir. Bayesian tahminleme, popülasyon ön bilgisini bireyin ölçümleriyle birleştirerek o kişinin parametrelerini tahmin etmekte ve gelecekteki konsantrasyonları öngörmekte, böylece rejimin iyileştirilmesine olanak tanımaktadır.
Klinik önem
Hassas dozlama ve Tİİ, sağlık bilimlerinde ilaç yanıtındaki değişkenliğin nasıl anlaşıldığı ve incelendiği konusunda merkezi bir rol oynamaktadır; özellikle dar terapötik aralığa sahip ilaçlar veya hastalar arası ilaç işleme farklılıklarının büyük olduğu durumlarda önem arz etmektedir. Bu alan, maruziyetin araştırma ve pratikte nasıl karakterize edildiğini ve bireyselleştirildiğini açıklayan yöntemleri içermektedir; bu, bir referans ve eğitim materyali olup, ilaca özgü dozlama önerileri veya bireysel tedavi tavsiyeleri kaynağı değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Farmakogenomik ve model tabanlı dozlamanın uygulanması, kanıtları yapılandırılmış rehberliğe dönüştüren konsorsiyum çabalarıyla desteklenmektedir. Bu konsorsiyumlar arasında Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ve Dutch Pharmacogenetics Working Group yer almakta olup, bu grupların rehber programları genotip bilgisinin nasıl kullanılabileceğini açıklamaktadır. İstatistiksel ve modelleme temelleri, daha önce popülasyon farmakokinetik-farmakodinamik metodolojisi aracılığıyla oluşturulmuştur.
Tarihçe
Bu alan, 1970'lerde klinik farmakokinetikten doğmuştur; Sheiner ve meslektaşları, dozlamayı bireyselleştirmek için açık modeller ve bilgisayar tahminlemesi kullanmayı önermişler ve 1990'ların başlarında pekiştirilen popülasyon farmakokinetik-farmakodinamik yöntemleriyle olgunlaşmıştır. 2000'li yıllardan itibaren farmakogenomik alanının olgunlaşması, genotipi bir kovaryat olarak eklemiş ve uygulama konsorsiyumları yapılandırılmış rehberlik yayınlamaya başlayarak genetiği terapötik ilaç izleminin yerleşik pratiğine dahil etmiştir.
Öne çıkan isimler
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Mary Relling
- Teri Klein
- Jesse Swen
İlgili konular
Temel eserler
- sheiner1972
- sheiner1992
- relling2011
Sıkça sorulan sorular
- Hassas dozlama, terapötik ilaç izleminden nasıl farklılaşır?
- Terapötik ilaç izlemi, dozlama kararlarına bilgi sağlamak amacıyla ilaç konsantrasyonlarının ölçülmesidir; hassas dozlama ise, bu ölçümleri modeller, kovaryatlar ve giderek artan bir şekilde genotiple birlikte kullanarak bir rejimi bireye uyarlamanın daha geniş hedefidir.
- Genetik, bireyselleştirilmiş dozlamada nerede yer alır?
- Genotip, birkaç kovaryattan biri olarak işlev görür: beklenen maruziyeti değiştiren öngörülen bir ilaç işleme fenotipine dönüştürülebilir ve bu daha sonra ölçülen konsantrasyonlar ve popülasyon modelleriyle birleştirilebilir.