Doğrudan Oral Antikoagülanlar
Doğrudan oral antikoagülanlar (DOAK'lar), tek ve spesifik bir pıhtılaşma faktörünü inhibe eden oral yolla aktif ilaçlardır: ya trombin (doğrudan trombin inhibitörü dabigatran) ya da faktör Xa (rivaroksaban, apiksaban, edoksaban). K vitamini antagonistlerinin aksine, antitrombine bağımlı olmaksızın veya faktör sentezini tüketmeksizin hedeflerine doğrudan etki etmektedirler; bu da hızlı bir başlangıç, öngörülebilir doz-yanıt ilişkisi ve daha az rutin izleme gereksinimi sağlamaktadır.
Tanım
Doğrudan oral antikoagülanlar, oral yolla uygulanan ve tek bir aktif pıhtılaşma faktörünü, yani trombin (faktör IIa) veya faktör Xa'yı, antitrombine bir kofaktör olarak ihtiyaç duymadan, geri dönüşümlü ve doğrudan inhibe eden ajanlardır.
Kapsam
Bu madde, DOAK'ların iki mekanistik alt sınıfını (doğrudan trombin ve doğrudan faktör Xa inhibitörleri), doğrudan, hedefe özgü etkilerinin heparinlerden ve K vitamini antagonistlerinden nasıl farklılaştığını, atriyal fibrilasyonda kullanımlarını kanıtlayan temel çalışmaları ve spesifik geri döndürücü ajanların geliştirilmesini kapsamaktadır. Bu, ilaç sınıfının referans bir tanımı olup, dozaj veya tedavi rehberliği niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Trombin veya faktör Xa'nın doğrudan inhibisyonu, heparinlerin ve K vitamini antagonistlerinin dolaylı mekanizmalarından nasıl farklılaşmaktadır?
- Doğrudan oral antikoagülanlar genellikle neden rutin koagülasyon izlemi gerektirmemektedir?
- Başlıca atriyal fibrilasyon çalışmaları, bu ajanlar hakkında varfarine kıyasla ne gibi bulgular ortaya koymuştur?
- Doğrudan oral antikoagülanlar nasıl geri döndürülmektedir ve hangi spesifik antidotlar geliştirilmiştir?
Anahtar kavramlar
- Doğrudan trombin (faktör IIa) inhibisyonu
- Doğrudan faktör Xa inhibisyonu
- Antitrombine bağımsız etki
- Öngörülebilir, sabit doz farmakokinetiği
- Renal ve hepatik klerens
- Spesifik geri döndürücü ajanlar (idarucizumab, andexanet alfa)
- Atriyal fibrilasyonda non-inferiority (üstün olmama) çalışma tasarımı
Mekanizmalar
Doğrudan oral antikoagülanlar, hedef pıhtılaşma faktörlerine doğrudan ve geri dönüşümlü olarak bağlanmaktadır. Dabigatran, fibrinojeni fibrine dönüştüren ve trombositleri aktive eden enzim olan trombini inhibe etmektedir; faktör Xa inhibitörleri (rivaroksaban, apiksaban, edoksaban) ise trombin üreten içsel (intrinsic) ve dışsal (extrinsic) yolların birleşme noktası olan faktör Xa'yı bloke etmektedir. Antitrombine bağımlı olmamaları ve faktör sentezi yerine dolaşımdaki enzim üzerinde etki etmeleri nedeniyle, hızlı bir başlangıç ve sonlanma süresine ve genellikle rutin izleme olmaksızın sabit dozajlamaya olanak tanıyan öngörülebilir bir doz-yanıt ilişkisine sahiptirler. Ajanlar arasında klerens farklılık göstermekte olup, dabigatran önemli ölçüde renal yolla elimine edilmektedir. Dabigatran için idarucizumab ve faktör Xa inhibitörleri için andexanet alfa gibi spesifik geri döndürücü ajanlar geliştirilmiştir ve Levy ve arkadaşları bunların kullanım prensiplerini tanımlamaktadır.
Klinik önem
Dabigatran, rivaroksaban ve apiksaban'ın varfarin ile karşılaştırıldığı büyük randomize çalışmalar, DOAK'ları non-valvüler atriyal fibrilasyonda inme önlenmesi ve venöz tromboembolizm için kanıtlamış olup, bu durum güncel oral antikoagülan rehberlerine yansımaktadır. Bu madde, sınıfın nasıl çalıştığını ve onu tanımlayan kanıtları özetlemektedir; bu bir referans eğitim materyali olup, dozaj veya bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Piyasaya sürülmelerinden bu yana, doğrudan oral antikoagülanlar, atriyal fibrilasyon ve venöz tromboembolizm için yaygın olarak kullanılan oral antikoagülanlar haline gelmiş, birçok durumda K vitamini antagonistlerinin yerini almıştır. Tüm antitrombotik ajanlarda olduğu gibi, kanama temel yan etki olup, spesifik geri döndürücü ajanların bulunabilirliği, bunların benimsenmesinde önemli bir rol oynamıştır.
Tarihçe
Doğrudan oral antikoagülanlar, 2000'li yılların sonları ve 2010'lu yılların başlarında, rutin izlemeyi gerektirmeyen varfarin alternatifleri olarak ortaya çıkmıştır. Dabigatran'ın RE-LY çalışması (Connolly ve arkadaşları, 2009), rivaroksaban'ın ROCKET-AF çalışması (Patel ve arkadaşları, 2011) ve apiksaban'ın ARISTOTLE çalışması (Granger ve arkadaşları, 2011), bu ajanları atriyal fibrilasyonda varfarin ile karşılaştırmış ve başlangıçtaki antidot eksikliğini gidermek amacıyla spesifik geri döndürücü ajanlar geliştirilmiştir.
Tartışmalar
- DOAK'ların antikoagülan etkisi ve geri döndürülmesi, rutin izleme olmaksızın nasıl yönetilmelidir?
- DOAK'lar rutin izleme olmaksızın sabit dozajlama için tasarlanmış olsa da, kanama, acil cerrahi ve aşırı doz durumları, ilaç etkisinin ölçülmesi ve geri döndürülmesi hakkında soruları gündeme getirmiştir; spesifik antidotların ve laboratuvar rehberliğinin geliştirilmesi bu soruları ele almayı amaçlamıştır.
Öne çıkan isimler
- Stuart Connolly
- Christopher Granger
- Manesh Patel
- Jerrold Levy
İlgili konular
Temel eserler
- connolly-2009
- patel-2011
- granger-2011
Sıkça sorulan sorular
- Doğrudan oral antikoagülanlar neyi inhibe etmektedir?
- Her bir DOAK, tek bir aktif pıhtılaşma faktörünü doğrudan ve geri dönüşümlü olarak inhibe etmektedir: dabigatran trombini (faktör IIa) inhibe ederken, rivaroksaban, apiksaban ve edoksaban faktör Xa'yı inhibe etmektedir. Bir kofaktör olarak antitrombine ihtiyaç duymadan dolaşımdaki enzim üzerinde etki etmektedirler.
- Doğrudan oral antikoagülanlar genellikle neden rutin izleme gerektirmemektedir?
- Doğrudan, hedefe özgü etkileri, doz ile antikoagülan etki arasında öngörülebilir bir ilişki sağlamaktadır; bu nedenle, sabit dozajlama genellikle K vitamini antagonistleri için gerekli olan laboratuvar izlemi olmaksızın hedeflenen etkiyi elde etmeyi sağlamaktadır.