K Vitamini Antagonistleri
Prototipi varfarin olan K vitamini antagonistleri (VKA'lar), K vitamininin geri dönüşümünü bloke ederek fonksiyonel pıhtılaşma faktörlerinin hepatik sentezini azaltan oral antikoagülanlardır. Etkileri kademeli olarak gelişmekte, bireyler arasında belirgin şekilde farklılık göstermekte ve laboratuvar takibi gerektirmektedir; bu da onları dar terapötik indeksli bir ilacın klasik bir örneği haline getirmektedir.
Tanım
K vitamini antagonistleri, K vitamini epoksit redüktazı inhibe eden, fonksiyonel K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörleri (II, VII, IX ve X) ile antikoagülan proteinler C ve S'nin üretimi için gerekli olan gama-karboksilasyonu bloke eden oral antikoagülanlardır.
Kapsam
Bu madde, K vitamini antagonistlerinin K vitamini epoksit redüktaz döngüsünü nasıl inhibe ettiğini, bunun sonucunda K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin tükenmesini, INR takibinin gerekçesini ve değişken yanıtlarını yönlendiren genetik ve diyet faktörlerini kapsamaktadır. İlaç sınıfının referans bir tanımıdır ve dozaj veya tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- K vitamini geri dönüşümünü inhibe etmek, fonksiyonel pıhtılaşma faktörlerinin sentezini nasıl azaltmaktadır?
- K vitamini antagonistinin antikoagülan etkisi neden anında değil de başlangıçta ve bitişte gecikmeli olmaktadır?
- Tedaviyi izlemek için neden uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) kullanılmaktadır ve bu neyi standartlaştırmaktadır?
- Bireyler arasındaki doz gereksinimlerindeki geniş varyasyonu hangi genetik ve diyet faktörleri açıklamaktadır?
Anahtar kavramlar
- K Vitamini epoksit redüktaz (VKORC1) inhibisyonu
- K Vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörleri (II, VII, IX, X)
- Glutamat kalıntılarının gama-karboksilasyonu
- Proteinler C ve S ve geçici hiperkoagülabilite
- Uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanı
- CYP2C9 ve VKORC1 farmakogenetiği
- K Vitamini ve diyet etkileşimleri
Mekanizmalar
K vitamini antagonistleri, oksitlenmiş epoksitinden indirgenmiş K vitaminini yeniden oluşturan K vitamini epoksit redüktaz enzimini inhibe etmektedir. İndirgenmiş K vitamini, pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX ve X üzerindeki glutamat kalıntılarının gama-karboksilasyonu için bir kofaktördür; bu, onların kalsiyum bağlamaları ve fosfolipid yüzeylerde birleşmeleri için gerekli bir modifikasyondur. İndirgenmiş K vitamini havuzunu tüketerek, ilaçlar üretilen fonksiyonel pıhtılaşma faktörü miktarını azaltmaktadır. Dolaşımdaki faktörlerin etki ortaya çıkmadan önce yenilenmesi gerektiğinden, antikoagülasyon günler içinde gelişmektedir; aynı mantık geri dönüşü için de geçerlidir. Antikoagülan proteinler C ve S de K vitaminine bağımlıdır ve ilk olarak düşmektedir, bu durum tedavinin erken dönemlerinde geçici prokoagülan etkilere neden olabilmektedir. Hirsh ve arkadaşları, INR'nin protrombin zamanı yanıtını laboratuvarlar arasında nasıl standartlaştırdığını açıklamaktadır ve Rieder ve arkadaşları, VKORC1 haplotipinin, CYP2C9 metabolizması ile birlikte, doz gereksinimindeki bireyler arası varyasyonun önemli bir kısmını açıkladığını göstermiştir.
Klinik önem
K vitamini antagonistleri, on yıllardır atriyal fibrilasyonda inme önlenmesi ve venöz tromboembolizm için başlıca oral antikoagülanlar olmuştur ve ACCP kılavuzu bunların kullanımını ve takibini belgelemektedir. Bu madde, farmakolojilerini ve neden takip gerektirdiklerini açıklamaktadır; bu bir referans eğitimdir ve dozaj veya bireysel tedavi kararları için bir temel değildir.
Epidemiyoloji
Varfarin ve ilgili kumarinler, dünya genelinde en yaygın kullanılan oral antikoagülanlar arasında yer almaktadır. Dar terapötik indeksleri, çok sayıda ilaç ve diyet etkileşimleri ve farmakogenetik değişkenlikleri, kanama ve stabil olmayan antikoagülasyon kontrolünü önemli pratik endişeler haline getirmektedir; bu temalar alternatif oral ajanların geliştirilmesini motive etmiştir.
Tarihçe
Kumarin antikoagülanları, bozulmuş tatlı yonca otunun neden olduğu sığırlardaki hemorajik bir hastalığın araştırılmasından kaynaklanmıştır; Karl Paul Link'in 1930'lar ve 1940'larda dikumarolü izole etmesine ve varfarine yol açan çalışmalarıyla, ilk olarak rodentisit olarak, ardından insan antikoagülanı olarak kullanılmıştır. 1980'lerde INR'nin tanıtılması, laboratuvarlar arasında takibi standartlaştırmıştır ve 2000'lerde yapılan farmakogenetik çalışmalar, Rieder ve arkadaşlarının VKORC1 çalışması da dahil olmak üzere, doz değişkenliğinin genetik temelini açıklığa kavuşturmuştur.
Tartışmalar
- Farmakogenetik dozlama K vitamini antagonisti tedavisini iyileştirmekte midir?
- VKORC1 ve CYP2C9 varyantları, doz değişkenliğinin anlamlı bir kısmını açıklamaktadır, ancak başlangıç dozlamasına rehberlik etmek için hastaların rutin olarak genotiplenmesinin, standart klinik algoritmalara göre sonuçları iyileştirip iyileştirmediği, deneme literatüründe tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Karl Paul Link
- Jack Hirsh
- Mark Rieder
- Allan Rettie
İlgili konular
Temel eserler
- hirsh-2001-oral
- rieder-2005
Sıkça sorulan sorular
- Varfarin neden birkaç gün içinde etki göstermektedir?
- Yeni fonksiyonel pıhtılaşma faktörlerinin sentezini bloke etmektedir ancak halihazırda dolaşımda olanları ortadan kaldırmamaktadır; bu nedenle antikoagülan etki, mevcut faktörlerin normal yenilenme süreçleri boyunca temizlenmesiyle, yani birkaç günlük bir süreçte ortaya çıkmaktadır.
- Varfarin tedavisi neden INR takibi gerektirmektedir?
- Doz-yanıtı genetik, diyet ve ilaç etkileşimleriyle geniş ölçüde değişmektedir ve terapötik aralığı dardır; bu nedenle uluslararası normalleştirilmiş oran, protrombin zamanı ölçümünü standartlaştırmak ve antikoagülasyonu hedeflenen aralıkta tutmak için kullanılmaktadır.