Kolinerjik Nörotransmisyon ve Asetilkolin Fizyolojisi
Kolinerjik nörotransmisyon, kimyasal haberci olarak asetilkolini kullanmakta ve otonom sinir sisteminin merkezinde yer almaktadır. Asetilkolin, tüm otonomik gangliyonlarda (pregangliyonikten postgangliyonike, her iki bölüm), parasempatik nöroefektör kavşaklarda ve ter bezlerine giden sempatik innervasyonda iletici olarak görev yapmaktadır. Bu madde, nikotinik ve muskarinik olmak üzere iki geniş reseptör sınıfı üzerinde etki göstermekte olup, bu sayede visseral organlar boyunca geniş bir yelpazede hızlı ve yavaş etkilere aracılık etmektedir.
Tanım
Kolinerjik nörotransmisyon, asetilkolinin sentezlendiği, salındığı ve otonomik gangliyonik iletim ile parasempatik (ve seçilmiş sempatik) efektör yanıtlarına aracılık etmek üzere nikotinik ve muskarinik reseptörler üzerinde etki gösterdiği bir süreçtir; iletim, asetilkolinesteraz aracılığıyla hidroliz yoluyla sonlandırılmaktadır.
Kapsam
Bu konu, otonom sinir sisteminde asetilkolinin sentezini, salınımını, reseptör etkisini ve hızlı sonlanmasını kapsamaktadır: kolinerjik iletimin nerede gerçekleştiği, nikotinik (iyonotropik) ve muskarinik (metabotropik) reseptörler arasındaki ayrım, bu reseptörlerin dahil olduğu sinyal yolları ve asetilkolinesterazın iletimi sonlandırmadaki rolü ele alınmaktadır. Bu bir referans fizyolojisi olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Otonom sinir sisteminde asetilkolin nerede iletici olarak görev yapmaktadır?
- Nikotinik ve muskarinik reseptörler mekanizma ve hız açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Asetilkolin nasıl sentezlenmekte ve salınmakta, ve nasıl inaktive edilmektedir?
- Muskarinik sinyalleşme, kalp, bezler ve düz kas üzerindeki çeşitli etkilerini nasıl üretmektedir?
Anahtar kavramlar
- Asetilkolin sentezi (kolin asetiltransferaz) ve kolinin geri alımı
- Nikotinik asetilkolin reseptörleri (ligand kapılı iyon kanalları)
- Muskarinik asetilkolin reseptörleri (G-protein kenetli)
- Her iki bölümde de gangliyonik (nikotinik) iletim
- Parasempatik nöroefektör (muskarinik) iletim
- Ter bezlerinin kolinerjik sempatik innervasyonu
- Asetilkolinesteraz ve hızlı hidroliz
- Kalbin ve visseral organların vagal kontrolü
Temel kuramlar
- Kimyasal (hümoral) iletim
- Loewi'nin klasik deneyi, vagusu uyarmakla yayılan bir maddenin ('Vagusstoff', daha sonra asetilkolin olarak tanımlanmıştır) ikinci bir kalbi yavaşlatabildiğini göstermiştir; bu durum, sinirlerin efektörlerle yalnızca elektriksel yollarla değil, kimyasal haberciler aracılığıyla iletişim kurduğuna dair belirleyici kanıt sağlamıştır.
Mekanizmalar
Asetilkolin, sinir terminalinde kolin ve asetil-KoA'dan kolin asetiltransferaz enzimi tarafından sentezlenmekte, veziküllerde depolanmakta ve depolarizasyon üzerine salınmaktadır. İki reseptör ailesi üzerinde etki göstermektedir. Nikotinik reseptörler, hem sempatik hem de parasempatik bölümlerdeki otonomik gangliyonlar arası iletim de dahil olmak üzere hızlı eksitatör iletimi sağlayan ligand kapılı katyon kanallarıdır. Muskarinik reseptörler G-protein kenetli olup, kalp, bezler ve düz kas üzerindeki daha yavaş parasempatik etkilere aracılık etmektedir; örneğin, kalpteki M2 reseptörleri kalp hızını yavaşlatmak için Gi ile kenetlenirken, diğer muskarinik alt tipleri salgı veya düz kas kasılmasını uyarmak için Gq ile kenetlenmektedir. Vagustan salınan kimyasal bir ileticinin kalbi yavaşlattığına dair klasik gösterim, bu hümoral mekanizmayı ortaya koymuştur (Loewi, 1921). İletim, sinaptik aralıkta asetilkolini hidrolize eden asetilkolinesteraz tarafından çok hızlı bir şekilde sonlandırılmakta ve ortaya çıkan kolin, yeniden sentez için geri alınmaktadır (Kandel et al., 2021; Boron & Boulpaep, 2017). Vagus siniri, vücudun başlıca parasempatik çıkışı olup, nöro-immün sinyalleşmede de rol almaktadır (Bonaz et al., 2016).
Klinik önem
Kolinerjik fizyoloji, kalp hızı, bez salgısı ile gastrointestinal ve mesane motilitesinin vagal kontrolünün temelini oluşturmakta ve kolinerjik iletim üzerinde etki gösteren birçok otonomik ilaç ve toksini anlamak için kavramsal bir temel sağlamaktadır. Bu madde, tanımlayıcı bir fizyoloji olup, bireysel tedavi kararları için bir dayanak değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada açıklanan mekanizmalar, Loewi'nin kimyasal iletimin temel gösterimine (Loewi, 1921) ve standart fizyoloji ve nörobilim metinlerine (Kandel et al., 2021; Boron & Boulpaep, 2017) dayanmakta olup, vagal nöro-immün roller Bonaz ve ark. (2016) tarafından gözden geçirilmiştir. Bu, klinik kılavuzların konusu olmaktan ziyade bir referans fizyolojisidir.
Tarihçe
Otto Loewi'nin 1921 tarihli kurbağa kalbi deneyi, kimyasal nörotransmisyonun ilk doğrudan kanıtını sağlamış, vagal stimülasyonun ikinci bir kalbi yavaşlatan bir madde salgıladığını göstermiştir; bu madde daha sonra asetilkolin olarak tanımlanmıştır (Loewi, 1921). Henry Dale'in çalışmaları, asetilkolinin nikotinik ve muskarinik etkilerini ayırt etmiş ve otonomik gangliyonlar ile parasempatik uçlardaki iletici rolünü açıklığa kavuşturarak, günümüzde hala kullanılan kimyasal çerçeveyi oluşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- Otto Loewi
- Henry Hallett Dale
- John Newport Langley
İlgili konular
Temel eserler
- loewi-1921
Sıkça sorulan sorular
- Nikotinik ve muskarinik reseptörler arasındaki fark nedir?
- Nikotinik reseptörler, otonomik gangliyonlar arası iletim de dahil olmak üzere hızlı iletimi sağlayan ligand kapılı iyon kanallarıdır; muskarinik reseptörler ise kalp, bezler ve düz kas üzerindeki daha yavaş parasempatik etkilere aracılık eden G-protein kenetli reseptörlerdir.
- Asetilkolin neden bu kadar kısa süreli etki göstermektedir?
- Çünkü asetilkolinesteraz enzimi, sinaptik aralıkta asetilkolini çok hızlı bir şekilde hidrolize etmekte, salınır salınmaz etkisini sonlandırmakta ve kolini yeniden sentez için geri dönüştürmektedir.