Kan-Beyin Bariyeri
Kan-beyin bariyeri, kan dolaşımı ile merkezi sinir sistemi arasındaki oldukça seçici bir arayüzdür; başlıca sıkı bağlantılarla birleşmiş beyin kılcal endotel hücreleri tarafından oluşturulmakta ve perisitler ile astrosit ayakları tarafından desteklenmektedir. Çoğu suda çözünür ve büyük molekülün serbest geçişini kısıtlayarak ve eflüks taşıyıcılarını ifade ederek, beynin mikroçevresini korumakta, aynı zamanda hangi ilaçların merkezi sinir sistemine ulaşabileceğini güçlü bir şekilde sınırlamaktadır.
Tanım
Kan-beyin bariyeri, sıkı bağlantılarla mühürlenmiş beyin kılcal endoteli ile perisitler ve astrositler tarafından oluşturulan, kan ve beyin hücre dışı sıvısı arasındaki molekül alışverişini düzenleyen ve birçok ilacın merkezi sinir sistemi penetrasyonunu sınırlayan seçici geçirgen bir arayüzdür.
Kapsam
Bu konu, ilaç dağılımının bir belirleyicisi olarak kan-beyin bariyerinin yapısını ve işlevini; nörovasküler ünitenin hücresel bileşenlerini; moleküllerin geçiş yollarını ve geçiş yapamama durumlarını; P-glikoprotein gibi eflüks taşıyıcılarının rolünü ve bu özelliklerin merkezi sinir sistemi ilaç maruziyeti üzerindeki sonuçlarını ele almaktadır. Bariyeri farmakokinetik bir kavram olarak ele almakta ve tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Kan-beyin bariyerini hangi hücresel yapılar oluşturur ve ona seçiciliğini kazandırır?
- Moleküller bariyeri hangi yollarla geçebilir ve hangi fizikoşimik özellikler geçişi destekler?
- P-glikoprotein gibi eflüks taşıyıcıları, ilacın beyne girişini nasıl sınırlar?
- Kan-beyin bariyeri, merkezi sinir sistemi ilaç dağıtımını neden kendine özgü bir farmakokinetik zorluk haline getirir?
Anahtar kavramlar
- Sıkı bağlantılar
- Nörovasküler ünite (endotel, perisitler, astrositler)
- Eflüks taşıyıcıları (P-glikoprotein, BCRP)
- Transselüler ve paraselüler geçiş
- Penetrasyonun belirleyicileri olarak lipofilisite ve moleküler boyut
- Taşıyıcı aracılı ve reseptör aracılı taşıma
- MSS ilaç penetrasyonu
Mekanizmalar
Beyin kılcal endotel hücreleri, çoğu periferik kılcal damarda açık olan paraselüler difüzyonu engelleyen sürekli sıkı bağlantılarla mühürlenmiştir, bu nedenle moleküllerin transselüler olarak geçmesi gerekmektedir. Küçük lipofilik ilaçlar endotel zarlarından difüzyonla geçebilirken, polar besin maddeleri spesifik taşıyıcı aracılı veya reseptör aracılı taşıma sistemlerine bağımlıdır. Girebilen ilaçlar bile genellikle ATP bağımlı eflüks taşıyıcıları tarafından kana geri pompalanmaktadır; P-glikoprotein bunun prototipik bir örneğidir ve beyin maruziyetini azaltan bir kapı bekçisi gibi işlev görmektedir. Perisitler ve astrosit ayakları, endotel ile birlikte, bu bariyer özelliklerini indükleyen ve sürdüren bir nörovasküler ünite oluşturmaktadır.
Klinik önem
Kan-beyin bariyeri, birçok ilacın beyinde neden çok az veya hiç terapötik konsantrasyona ulaşamadığını ve merkezi sinir sistemi ilaç geliştirmesinin bariyer penetrasyonunu ve eflüksünü neden dikkate alması gerektiğini açıklamaktadır. Bir referans kavram olarak, bazı ajanların neden merkezi olarak etki ettiğini ve diğerlerinin etmediğini yorumlamaya yardımcı olmaktadır; tanımlayıcı nitelikte olup bireysel tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bariyerin anlaşılması, klinik çalışmalardan ziyade hücre biyolojik ve farmakolojik araştırmalara dayanmaktadır; bariyer yapısını, taşınmasını ve eflüksünü sentezleyen derlemeler standart referans temelini oluşturmaktadır.
Tarihçe
Ondokuzuncu yüzyılın sonları ve yirminci yüzyılın başlarında, intravenöz boyaların çoğu dokuyu boyarken beyni boyamadığına dair gözlemler, kan ve beyin arasında bir bariyerin varlığına işaret etmiştir. Elektron mikroskobu daha sonra bariyeri beyin kılcal endotelinin sıkı bağlantılarına lokalize etmiştir ve 1990'lardan itibaren P-glikoprotein ve ilgili eflüks taşıyıcılarının ilaçları aktif olarak dışladığının keşfi, merkezi sinir sistemi ilaç penetrasyonu anlayışını yeniden şekillendirmiştir.
Tartışmalar
- Eflüks ve pasif geçirgenlik beyin penetrasyonunu ne kadar yönetir?
- Beyin maruziyeti, hem endotel zarları boyunca pasif difüzyonu hem de kana aktif eflüksü yansıtmaktadır; belirli bir ilaç için bu faktörlerin göreceli ağırlığı ve net penetrasyonun en iyi nasıl tahmin edileceği aktif bir modelleme sorusu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- N. Joan Abbott
- Alfred Schinkel
- David Begley
İlgili konular
Temel eserler
- abbott-2006
- abbott-2010
- schinkel-1999
Sıkça sorulan sorular
- Çoğu ilaç kan-beyin bariyerini neden geçemez?
- Sıkı bağlantılar beyin kılcal endotelini mühürlediği için moleküllerin hücreler arasından ziyade hücrelerin içinden geçmesi gerekmektedir ve P-glikoprotein gibi eflüks taşıyıcıları birçok ilacı kana geri pompalamaktadır, bu nedenle genellikle sadece küçük, lipofilik, substrat olmayan moleküller kolayca girebilmektedir.
- Nörovasküler ünite nedir?
- Bariyerin seçici geçirgenliğini birlikte oluşturan ve sürdüren beyin kılcal endotel hücreleri, perisitler ve astrosit ayaklarının işlevsel bir bütünüdür.