GABA ve İnhibitör Nörotransmisyon
Gama-aminobütirik asit (GABA), memeli merkezi sinir sisteminin başlıca inhibitör nörotransmiteridir. Klorür geçirgen kanalları açarak ve modülatör reseptörleri aktive ederek, GABA nöronal uyarılabilirliği azaltmakta ve glutamat tarafından sağlanan uyarımı dengelemektedir. GABA-A reseptörü, birçok önemli sedatif-hipnotik ve antikonvülsan ilaç sınıfının moleküler hedefi olup, bu sistemi nöropsikofarmakolojinin merkezine yerleştirmektedir.
Tanım
GABAerjik nörotransmisyon, glutamat dekarboksilaz (glutamic acid decarboxylase) enzimi tarafından glutamattan sentezlenen ve iyonotropik GABA-A reseptörleri (ligand kapılı klorür kanalları) ile metabotropik GABA-B reseptörleri aracılığıyla etki ederek hedef nöronların uyarılabilirliğini azaltan gama-aminobütirik asit tarafından sağlanan inhibitör sinyalleşmedir.
Kapsam
Bu konu, GABA sentezini, hızlı (iyonotropik GABA-A) ve yavaş (metabotropik GABA-B) reseptör sistemlerini ve GABA-A reseptörünün alt birim mimarisinin, ilaçların pozitif allosterik modülatörler olarak etki ettiği farklı bölgeleri nasıl oluşturduğunu kapsamaktadır. İnhibitör nörotransmisyonu, merkezi sinir sistemi (MSS) farmakolojisinin temelini oluşturan referans bilgi olarak ele almakta, reçeteleme veya dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- GABA nasıl sentezlenir ve nöronları nasıl inhibe eder?
- İyonotropik GABA-A ve metabotropik GABA-B reseptörleri nasıl farklılık gösterir?
- GABA-A reseptör alt birim bileşimi farmakolojiyi nasıl belirler?
- GABA-A reseptörü neden önemli bir ilaç hedefidir?
Anahtar kavramlar
- Gama-aminobütirik asit (GABA)
- Glutamat dekarboksilaz
- İyonotropik GABA-A reseptörü (klorür kanalı)
- Metabotropik GABA-B reseptörü
- Pozitif allosterik modülasyon
- GABA-A reseptör alt birim bileşimi
Temel kuramlar
- Uyarım-İnhibisyon Dengesi
- Normal beyin fonksiyonunun, glutamaterjik uyarım ile GABAerjik inhibisyon arasında ayarlanmış bir dengeye bağlı olduğunu öne süren çerçeve olup, bu dengedeki bozuklukların nöbetler ve diğer nöral uyarılabilirlik bozukluklarında rol oynadığı düşünülmektedir.
Mekanizmalar
GABA, glutamat dekarboksilaz (glutamic acid decarboxylase) enzimi tarafından glutamattan sentezlenmekte ve salındıktan sonra iki reseptör sınıfı üzerinde etki etmektedir. İyonotropik GABA-A reseptörü, pentamerik, ligand kapılı bir klorür kanalı olup, açılması hedef nöronu hiperpolarize etmekte veya şantlayarak hızlı inhibisyon üretmektedir; alt birim bileşimi farmakolojisini belirlemekte ve Olsen ve Sieghart (2008) ile Sigel ve Steinmann (2012) tarafından detaylandırıldığı gibi farklı allosterik bölgeler oluşturmaktadır. Metabotropik GABA-B reseptörü G-protein kenetli olup, potasyum ve kalsiyum kanal modülasyonu yoluyla daha yavaş inhibisyon üretmektedir. Birçok ilaç sınıfı, GABA-A reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörleri olarak işlev görmekte, kanalı doğrudan açmak yerine, kanalın GABA'ya yanıtını artırmaktadır. İnhibitör sinyalleşme, nörotransmiteri sinapstan temizleyen GABA taşıyıcıları tarafından sonlandırılmaktadır.
Klinik önem
GABA-A reseptörleri hızlı inhibisyonun büyük bir kısmına aracılık ettiğinden, işlevlerini artıran ajanlar sedatif, anksiyolitik ve antikonvülsan etkilerle ilişkilendirilmektedir ve inhibitör dengenin kaybı, nöbet bozuklukları ile ilişkilidir. Bu madde, söz konusu mekanizmaları MSS farmakolojisine bir arka plan olarak tanımlamakta ve herhangi bir ilacın seçimi veya dozajı için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
GABA-A reseptör sınıflandırması IUPHAR konsensüs nomenklatürünü takip etmektedir; atıfta bulunulan Olsen ve Sieghart (2008) güncellemesi ile Sigel ve Steinmann (2012) derlemesi, burada kullanılan yetkili tanımlamaları sağlamaktadır.
Tarihçe
GABA, yirminci yüzyılın ortalarında merkezi bir inhibitör nörotransmiter olarak tanınmış, amino asitlerin yalnızca metabolik olduğu yönündeki önceki varsayımı çürütmüştür. Daha sonraki moleküler klonlama, çok alt birimli GABA-A reseptörünü ve allosterik bölgelerini ortaya çıkarmış, yapısal olarak farklı ilaçların inhibitör nörotransmisyon üzerinde nasıl birleştiğini açıklamış ve reseptörü önemli bir farmakolojik hedef olarak belirlemiştir.
İlgili konular
Temel eserler
- olsen-sieghart-2008
- sigel-steinmann-2012
Sıkça sorulan sorular
- GABA neden ana inhibitör nörotransmiter olarak adlandırılır?
- Çünkü GABA, nöronal uyarılabilirliği azaltan reseptörler üzerinde etki etmektedir; başlıca GABA-A reseptörü aracılığıyla klorür kanallarını açarak, merkezi sinir sistemi boyunca glutamat tarafından üretilen uyarımı dengelemektedir.
- GABA-A ve GABA-B reseptörleri arasındaki fark nedir?
- GABA-A reseptörleri hızlı, ligand kapılı klorür kanallarıdır (iyonotropik); GABA-B reseptörleri ise G-protein kenetli (metabotropik) olup daha yavaş, modülatör inhibisyon üretmektedir.