Antiviral Mekanizmalar ve Nükleozit Analogları
Virüsler, çoğunlukla konakçı hücre mekanizmalarını kullanarak konakçı hücrelerin içinde çoğalmaktadır; bu nedenle antiviral ilaçlar, virüse özgü olan az sayıdaki adımı hedeflemek durumundadır. Baskın ve tarihsel olarak ilk strateji, nükleozit (ve nükleotit) analoğudur: viral veya virüs kaynaklı polimerazın yeni oluşan nükleik aside dahil ettiği, böylece replikasyonu durduran veya bozan modifiye edilmiş bir yapı taşıdır. Diğer antiviraller ise virüs tarafından kodlanan enzimleri ve giriş adımlarını hedeflemektedir.
Tanım
Nükleozit analogları, doğal nükleozitlere yapısal olarak benzeyen antiviral ajanlardır; bunlar, hücre içi fosforilasyon sonrası viral veya virüs kaynaklı polimerazlar tarafından viral nükleik aside dahil edilerek zincir uzamasını sonlandırmakta veya replikasyonu bozmaktadır. Bu analoglar, virüse özgü adımları kullanan daha geniş antiviral mekanizmalar kümesi içinde bir sınıfı oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu konu, antiviral seçiciliğin genel mantığını açıklamakta ve nükleozit ve nükleotit analoglarına tekrarlayan bir mekanizma olarak odaklanmaktadır; ayrıca diğer ana hedefler (viral proteazlar, polimerazlar, nöraminidaz ve giriş) da ele alınmaktadır. Konu, öne çıkan örnekleri açıklayıcı nitelikte kullanmaktadır. Bu eğitim referansının kapsamı dışında kalan ilaç seçimi, dozaj veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Temel sorular
- Antiviraller için seçici toksisite neden özellikle zordur?
- Bir nükleozit analoğu, viral replikasyonu konakçı nükleik asit sentezinden nasıl ayırt etmektedir?
- Nükleozit analogları dışında, antiviraller hangi virüse özgü adımları hedeflemektedir?
Anahtar kavramlar
- Virüsün konakçı mekanizmalarına bağımlılığı ve dar hedef alanı
- Zincir sonlandırıcı olarak nükleozit ve nükleotit analogları
- Hücre içi fosforilasyon ve seçici aktivasyon
- Hedef olarak virüs tarafından kodlanan enzimler (polimeraz, proteaz, nöraminidaz)
- Giriş ve füzyon inhibitörleri
- Nükleotit analoglarının dağıtımını iyileştirmek için ön ilaç (prodrug) stratejileri
- Virüse özgü aktivasyon yoluyla seçici toksisite
Mekanizmalar
Birçok nükleozit analoğu seçici aktivasyona bağlıdır: bazıları, virüs tarafından kodlanan bir kinaz tarafından tercihen aktif forma fosforile edilmektedir, böylece ilaç, aktif bir zincir sonlandırıcı olarak başlıca enfekte hücrelerde yoğunlaşmaktadır. Trifosforile edildikten sonra, analog viral polimeraz tarafından tanınmakta ve büyüyen nükleik asit zincirine dahil edilmektedir; bir sonraki bağ için gerekli kimyasal yapıya sahip olmadığı için uzama durmakta veya replikasyon başka şekilde bozulmaktadır. Nükleotit analogları, ilk aktivasyon adımını atlamak için bir fosfat grubu sağlamakta ve hücresel dağıtımı kolaylaştırmak amacıyla genellikle ön ilaç (prodrug) olarak verilmektedir. Diğer antiviral sınıfları, virüs tarafından kodlanan enzimler (viral poliproteinleri işleyen proteazlar, polimerazlar ve influenza nöraminidazı) üzerinde etki etmekte veya viral giriş ve füzyonu engellemektedir. Bu mekanizmalar genelinde seçicilik, bir konakçı sürecinden ziyade viral bir proteini veya virüse bağımlı bir aktivasyon adımını hedeflemekten kaynaklanmaktadır.
Klinik önem
Bu mekanizmalar, HIV, hepatit virüsleri, herpes virüsleri ve influenza gibi enfeksiyonların tedavilerinin temelini oluşturmaktadır ve bunların anlaşılması, antiviral denemeleri ve direnç raporlarını yorumlamak için merkezi bir öneme sahiptir. Bu girdi, antivirallerin nasıl çalıştığına dair eğitici bir referanstır ve bireysel bir hasta için herhangi bir tedaviyi önermemekte veya dozajını belirtmemektedir.
Epidemiyoloji
HIV ile hepatit B ve C virüslerinin neden olduğu kronik viral enfeksiyonlar dünya genelinde çok geniş popülasyonları etkilemektedir ve nükleozit analogları ile diğer hedefe yönelik antivirallerin geliştirilmesi, bu enfeksiyonların birçoğunun seyrini önemli ölçüde değiştirmiştir.
Tarihçe
Antiviral tedavi, yirminci yüzyılın sonlarında nükleozit analogları ile başlamıştır; Gertrude Elion'un seçici olarak aktive edilen nükleozit analogları üzerine yaptığı çalışmalar erken bir dönüm noktası olmuştur. Alan, HIV için antiretroviral nükleozit analogları ve proteaz inhibitörleri, influenza için nöraminidaz inhibitörleri ve daha sonra hepatit C için doğrudan etkili ajanlar aracılığıyla genişlemiştir; De Clercq'in onaylanmış ilaçları ve hedeflerini kataloglayan derlemeleri bulunmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Erik De Clercq
- Gertrude Elion
İlgili konular
Temel eserler
- deClercq-2016
- deClercq-2006
Sıkça sorulan sorular
- Bir nükleozit analoğu, konakçının kendi DNA sentezini zehirlemeden virüse nasıl zarar verebilmektedir?
- Seçicilik, tercihli aktivasyon veya tanımadan kaynaklanmaktadır: bazı analoglar başlıca virüs tarafından kodlanan bir enzim tarafından fosforile edilmekte ve birçoğu viral polimeraz tarafından konakçı polimerazlara göre çok daha kolay bir şekilde dahil edilerek toksik etkiyi viral replikasyon üzerinde yoğunlaştırmaktadır.
- Tüm antiviraller nükleozit analoğu mudur?
- Hayır. Nükleozit ve nükleotit analogları önemli bir sınıf olmakla birlikte, antiviraller ayrıca proteaz inhibitörleri, nükleozit olmayan polimeraz inhibitörleri, nöraminidaz inhibitörleri ve giriş/füzyon inhibitörlerini de içermektedir; bunların her biri farklı bir virüse özgü adımı hedeflemektedir.