Allosterik Düzenleme
Allosterik düzenleme, bir enzimin aktivitesinin, aktif bölge dışındaki bir bölgeye bağlanan bir molekül tarafından kontrol edilmesidir. Bu efektörün bağlanması, enzimin şeklini ve dolayısıyla katalitik aktivitesini değiştirmekte, böylece metabolik yolların bir son ürünün birikimi gibi sinyallere hızla yanıt vermesine olanak tanımaktadır. Allosterik mekanizma, hücrelerin metabolizmayı ayarlamasının en hızlı ve en yaygın yollarından biridir.
Tanım
Allosterik düzenleme, bir efektör molekülünün aktif bölgeden farklı bir bölgeye bağlanmasıyla bir enzimin katalitik aktivitesinin modülasyonudur; bu bağlanma enzimin konformasyonunu değiştirmekte ve dolayısıyla substrata olan afinitesini veya kataliz hızını etkilemektedir.
Kapsam
Bu madde, allosterik bölgelerin ve efektörlerin tanımını, çok alt birimli enzimlerdeki kooperatif bağlanmayı, iki klasik kantitatif modeli (eşzamanlı ve sıralı) ve kanonik biyolojik rol olarak geri besleme inhibisyonunu kapsamaktadır. Allosterik mekanizmayı enzimoloji alanında bir konu olarak ele almakta olup, klinik veya farmakolojik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir bölgedeki bağlanma, uzaktaki bir aktif bölgedeki aktiviteyi nasıl değiştirebilir?
- Birçok düzenlenmiş enzim neden hiperbolik yerine sigmoidal kinetik sergilemektedir?
- Eşzamanlı ve sıralı modeller kooperativiteyi nasıl farklı şekilde açıklamaktadır?
- Geri besleme inhibisyonu, metabolik yolları dengede tutmak için allosterik mekanizmayı nasıl kullanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Allosterik bölgeye karşı aktif bölge
- Allosterik efektörler (aktivatörler ve inhibitörler)
- Kooperativite ve sigmoidal kinetik
- Gergin (T) ve gevşek (R) durumlar
- Homotropik ve heterotropik etkiler
- Geri besleme (son ürün) inhibisyonu
Temel kuramlar
- Eşzamanlı (MWC) model
- Monod, Wyman ve Changeux, simetrik bir oligomerin tüm alt birimleri birlikte gergin (düşük afiniteli) ve gevşek (yüksek afiniteli) durumlar arasında geçiş yaptığını ve efektörlerin bu iki durum arasındaki önceden var olan dengeyi değiştirdiğini öne sürmüştür.
- Sıralı (KNF) model
- Koshland, Nemethy ve Filmer, ligand bağlanmasının bir alt birimde konformasyonel bir değişiklik indüklediğini, bunun da komşu alt birimleri kademeli olarak değiştirdiğini, ara durumlara ve dereceli bir kooperativite formuna izin verdiğini öne sürmüştür.
Mekanizmalar
Bir allosterik enzim, katalitik bölgesinden ayrı bir veya daha fazla düzenleyici bölgeye sahiptir. Bir efektör düzenleyici bir bölgeye bağlandığında, proteinin belirli bir konformasyonunu stabilize etmekte, yüksek ve düşük aktiviteli durumlar arasındaki dengeyi değiştirmekte ve böylece substratın ne kadar kolay bağlandığını veya dönüştürüldüğünü etkilemektedir. Çok alt birimli enzimlerde bu eşleşme kooperativite üretmekte, böylece substratın bir alt birime bağlanması diğerlerini etkilemekte ve hız-substrat eğrisi sigmoidal hale gelmektedir. İki sınırlayıcı tanım kullanılmaktadır: tüm alt birimlerin tek bir denge etrafında birlikte durum değiştirdiği eşzamanlı model ve bağlanmanın karışık durumlara izin veren kademeli değişiklikleri indüklediği sıralı model. Biyolojik olarak, allosterik mekanizma, bir yolun son ürününün erken bir enzime bağlanarak kendi üretimini yavaşlattığı geri besleme inhibisyonunun temelini oluşturmakta ve AMP ile aktive olan protein kinaz gibi sensörlerin hücrenin enerji durumuna yanıt vermesini sağlamaktadır.
Klinik önem
Allosterik mekanizmalar, metabolik düzenlemenin büyük bir kısmının temelini oluşturmakta ve allosterik ilaçlar tarafından kullanılmaktadır; bu nedenle kavram, tıpta biyokimyayı anlamak için temel niteliktedir. Bu madde, allosterik mekanizmanın moleküler mantığını referans amacıyla açıklamakta olup, tanı veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Allosterik mekanizma, 1960'lı yılların başında, belirli düzenlenmiş enzimlerin neden basit Michaelis-Menten kinetiğine uymadığını ve substratlarıyla yapısal olarak ilişkisiz moleküller tarafından inhibe edilebildiğini açıklamak amacıyla kavramsallaştırılmıştır. Monod, Wyman ve Changeux'nun 1965 tarihli eşzamanlı modeli, bu fikre kantitatif bir form kazandırmış; Koshland, Nemethy ve Filmer'ın 1966 tarihli sıralı modeli ise kooperativiteye alternatif bir açıklama sunmuştur. Bu iki model, o zamandan beri düzenlenmiş enzimlerin onlarca yıllık çalışmasına çerçeve oluşturmuş ve enzimolojide referans noktaları olmaya devam etmektedir.
Tartışmalar
- Kooperativitenin eşzamanlı ve sıralı modelleri arasındaki tartışma
- MWC ve KNF modelleri, alt birimlerin konformasyonlarını nasıl değiştirdiğine dair farklı varsayımlarda bulunmaktadır; gerçek enzimler genellikle bu ikisi arasında ara bir davranış sergilemekte olup, belirli bir enzimi en iyi hangi çerçevenin tanımladığı klasik bir analiz noktası olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Jacques Monod
- Jeffries Wyman
- Jean-Pierre Changeux
- Daniel Koshland
İlgili konular
Temel eserler
- monod-1965
- koshland-1966
Sıkça sorulan sorular
- Allosterik bölge ile aktif bölge arasındaki fark nedir?
- Aktif bölge, katalizin gerçekleştiği yerdir; allosterik bölge ise düzenleyici bir molekülün enzimin şeklini ve dolayısıyla aktivitesini değiştirmek için bağlandığı ayrı bir konumdur.
- Allosterik enzimler neden genellikle sigmoidal (S-şekilli) bir aktivite eğrisi vermektedir?
- Bir alt birimdeki bağlanma diğerlerini kooperatif olarak etkilediği için, enzim dar bir substrat veya efektör konsantrasyon aralığında düşük aktiviteden yüksek aktiviteye daha dik bir şekilde geçiş yapmaktadır.