Kovalent Enzim Modifikasyonu
Kovalent enzim modifikasyonu, enzimin üzerinde kimyasal grupların bağlanması veya polipeptit zincirinin kesilmesi gibi kovalent bağların oluşumu veya kırılması yoluyla enzim aktivitesinin düzenlenmesini ifade etmektedir. Allosterik efektörlerin kovalent olmayan bağlanmasından farklı olarak, bu değişiklikler diğer enzimler tarafından yapılmakta ve geri döndürülmektedir; aktif olarak geri alınana kadar devam edebilmekte, böylece kalıcı bir kontrol katmanı sağlamaktadır.
Tanım
Kovalent enzim modifikasyonu, enzimin kendisi üzerindeki kovalent bağların enzim katalizli oluşumu veya kesilmesi yoluyla bir enzimin düzenlenmesini ifade etmektedir; bu düzenleme, kimyasal grupların geri dönüşümlü eklenmesini, ubikuitin gibi polipeptit modifikatörlerinin konjugasyonunu ve inaktif öncüllerin geri dönüşümsüz proteolitik kesimini içermektedir.
Kapsam
Bu madde, kovalent kontrolün başlıca biçimlerini kapsamaktadır: fosforilasyon gibi geri dönüşümlü grup transferleri, ubikuitin gibi daha büyük modifikatörlerin bağlanması ve zimojenlerin geri dönüşümsüz proteolitik aktivasyonu. Bu mekanizmalar enzimolojide düzenleyici mekanizmalar olarak çerçevelenmekte olup, herhangi bir klinik veya farmakolojik rehberlik sunmamaktadır.
Temel sorular
- Kovalent modifikasyon, kovalent olmayan allosterik kontrolden nasıl farklılık göstermektedir?
- Hangi modifikasyonlar geri dönüşümlüdür ve hangileri esasen tek yönlüdür?
- Proteolitik kesim, inaktif bir zimojeni aktif bir enzime nasıl dönüştürmektedir?
- Bir enzimi ubikuitin ile etiketlemek, onun aktivitesini ve ömrünü nasıl kontrol etmektedir?
Anahtar kavramlar
- Geri dönüşümlü grup transferi (örn. fosforilasyon, asetilasyon)
- Birbirine dönüştürülebilir enzim formları
- Ubikuitinasyon ve diğer polipeptit modifikatörleri
- Zimojenlerin proteolitik aktivasyonu
- Geri dönüşümsüz ve geri dönüşümlü modifikasyon
- Düzenlenmiş protein degradasyonu
Mekanizmalar
Kovalent kontrol, çeşitli farklı kimyasal yollarla işlemektedir. Fosforilasyonun prototip olduğu geri dönüşümlü grup transferleri, karşıt bir enzim tarafından uzaklaştırılabilen küçük kimyasal gruplar ekleyerek aynı proteinin aktif ve inaktif formlar arasında döngü yapmasına olanak tanımaktadır. Daha büyük modifikatörler de konjuge edilebilmektedir: ubikuitin, aktive edici, konjuge edici ve ligaz enzimlerinden oluşan bir kaskat aracılığıyla hedef proteinlere bağlanmakta, hedefi değişmiş aktivite, lokalizasyon veya proteazom tarafından degradasyon için işaretlemektedir. Ayrı, esasen geri dönüşümsüz bir mod ise proteolitik aktivasyondur; bu modda inaktif bir öncü (bir zimojen), aktif enzimi üretmek üzere belirli bölgelerden kesilmektedir. Bağ kırıldığı için bu anahtar tek yönlüdür ve sindirim enzimleri ile kan pıhtılaşmasında olduğu gibi kesin, kararlı aktivasyonun gerektiği durumlarda kullanılmaktadır. Bu kovalent mekanizmalar birlikte, hücrelere hızla geri dönüşümlüden kalıcıya kadar değişen kontrol mekanizmaları sağlamaktadır.
Klinik önem
Ubikuitinasyon ve zimojen aktivasyonu gibi kovalent modifikasyonlar, protein döngüsü, sindirim ve pıhtılaşma gibi süreçler için merkezi bir öneme sahip olup, bu konuyu tıp biyokimyası için temel kılmaktadır. Bu madde, söz konusu mekanizmaları referans amacıyla tanımlamakta olup, tanı veya tedavi kararları için bir dayanak teşkil etmemektedir.
Tarihçe
Enzimlerin birbirine dönüştürülebilir kovalent olarak modifiye edilmiş formlarda var olduğu fikri, Krebs ve Fischer tarafından geri dönüşümlü fosforilasyonun keşfinden doğmuş ve Krebs ve Beavo'nun 1979 tarihli derlemesinde genelleştirilmiştir. Buna paralel olarak, yirminci yüzyılın sonlarında ubikuitin-proteazom sisteminin aydınlatılması, Pickart ve daha sonra Zheng ve Shabek tarafından incelenen, düzenlenmiş degradasyon yoluyla enzim bolluğunu kontrol eden ayrı bir kovalent etiketleme mekanizmasını ortaya koymuştur. Zimojenlerin proteolitik aktivasyonu, sindirim ve pıhtılaşma enzimlerinin incelenmesinde daha önce tanınmış olup, kovalent kontrol tablosunu tamamlamıştır.
Öne çıkan isimler
- Edwin Krebs
- Edmond Fischer
- Cecile Pickart
- Aaron Ciechanover
- Avram Hershko
İlgili konular
Temel eserler
- krebs-beavo-1979
- pickart-2001
- zheng-shabek-2017
Sıkça sorulan sorular
- Kovalent enzim modifikasyonu her zaman geri dönüşümlü müdür?
- Hayır. Fosforilasyon gibi grup transferleri geri dönüşümlü olmakla birlikte, bir zimojenin proteolitik aktivasyonu bir peptit bağını kırmakta ve esasen geri dönüşümsüz niteliktedir.
- Zimojen nedir?
- Zimojen, polipeptit zincirinin bir kısmının spesifik kovalent kesiminden sonra aktif hale gelen inaktif bir enzim öncülüdür.