Fosforilasyon ve Defosforilasyon
Fosforilasyon ve defosforilasyon, proteinler üzerindeki fosfat gruplarının geri dönüşümlü olarak eklenmesi ve uzaklaştırılması süreçleridir ve ökaryotik hücrelerde translasyon sonrası kontrolün en yaygın biçimini oluşturmaktadır. Protein kinazlar, ATP'den fosfatı belirli amino asit kalıntılarına bağlarken, protein fosfatazlar onu uzaklaştırmaktadır; bu zıt aktiviteler arasındaki denge, enzimleri ve sinyal proteinlerini açıp kapatan moleküler bir anahtar gibi işlev görmektedir.
Tanım
Fosforilasyon, bir kinaz tarafından, genellikle ATP'den olmak üzere, bir fosfat grubunun bir proteinin serin, treonin veya tirozin kalıntısına enzim katalizli transferidir; defosforilasyon ise bu grubun bir fosfataz tarafından uzaklaştırılmasıdır ve bu geri dönüşümlü döngü, modifiye edilmiş proteinin aktivitesini düzenlemektedir.
Kapsam
Bu madde, protein fosforilasyonunun kimyasını, kinaz ve fosfatazların rollerini, modifiye edilen amino asit kalıntılarını ve geri dönüşümlü fosforilasyonun metabolizma ve sinyal iletiminde bir anahtar olarak nasıl işlev gördüğünü kapsamaktadır. Enzim regülasyonunda bir referans konusu olup, klinik veya terapötik talimatlar sunmamaktadır.
Temel sorular
- Bir fosfat grubu eklemek bir enzimin aktivitesini nasıl değiştirir?
- Düzenleyici durumu belirleyen şey, kinaz veya fosfatazın tek başına değil de kinaz-fosfataz dengesi nedenidir?
- Hangi amino asit kalıntıları fosforile edilir ve bu neden önemlidir?
- Geri dönüşümlü fosforilasyon, sinyalleri bir hücre boyunca nasıl yayar?
Anahtar kavramlar
- Protein kinazlar ve ATP bağımlı fosfat transferi
- Protein fosfatazlar ve fosfat uzaklaştırılması
- Serin, treonin ve tirozin fosforilasyonu
- Kinaz-fosfataz dengesi
- Fosforilasyon kaskatları ve sinyal yükseltilmesi
- Fosfopeptit bağlayıcı alanlar (örn. SH2)
Temel kuramlar
- Düzenleyici bir anahtar olarak geri dönüşümlü fosforilasyon
- Krebs ve Beavo, zıt kinaz ve fosfatazların enzim aktivitesini kontrol eden geri dönüşümlü bir anahtar oluşturduğuna dair kanıtları sentezleyerek, fosforilasyonu özel bir durumdan ziyade genel bir düzenleyici prensip olarak kabul ettirmişlerdir.
Mekanizmalar
Bir protein kinaz, ATP'nin gama-fosfatının bir serin, treonin veya tirozin kalıntısının hidroksil grubuna transferini katalize ederek, yerel yapıyı ve elektrostatikleri değiştiren hacimli, negatif yüklü bir grup eklemektedir. Bu konformasyonel ve yük değişimi, hedef enzimi aktive veya inaktive edebilmekte ya da partner proteinler için bir bağlanma yüzeyi oluşturabilmekte veya yok edebilmektedir; SH2 alanları gibi özelleşmiş modüller, fosforile edilmiş kalıntıları tanıyarak sinyal komplekslerini bir araya getirmektedir. Modifikasyon geri dönüşümlü olduğu için, protein fosfatazlar fosfatı uzaklaştırır ve proteini sıfırlamaktadır, bu nedenle herhangi bir bölgenin kararlı durum fosforilasyonu, zıt kinaz ve fosfatazın göreceli aktivitelerini yansıtmaktadır. Sıralı olarak düzenlendiğinde, kinazlar sinyalleri yükselten ve entegre eden kaskatlar oluşturmaktadır. İnsan genomu, geniş bir kinaz tamamlayıcısını kodlamakta olup, bu mekanizmanın hücresel düzenleme için ne kadar merkezi olduğunu vurgulamaktadır.
Klinik önem
Düzensiz fosforilasyon, birçok hastalık yolunun merkezinde yer almakta ve protein kinazlar, en çok hedeflenen ilaç hedefleri arasında bulunmaktadır; bu nedenle konu, tıp biyokimyası için temel niteliktedir. Bu madde, referans amacıyla temel mekanizmayı açıklamakta olup, tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Geri dönüşümlü protein fosforilasyonu, 1950'lerde Krebs ve Fischer tarafından glikojen fosforilazın aktivasyonu üzerine yaptıkları çalışmalarla keşfedilmiştir ve bu çalışmalarla daha sonra Nobel Ödülü'nü paylaşmışlardır. Krebs ve Beavo'nun 1979 tarihli derlemesi, bu prensibi birçok enzim genelinde pekiştirmiş, tirozin fosforilasyonunun tanınması ise konuyu büyüme ve sinyalizasyona genişletmiştir. Manning ve meslektaşlarının 2002'de insan kinomunu kataloglaması, insan protein kinazlarının tam setini haritalandırarak fosforilasyon tabanlı düzenlemenin modern çalışmasını çerçevelemiştir.
Öne çıkan isimler
- Edwin Krebs
- Edmond Fischer
- Tony Hunter
- Gerard Manning
İlgili konular
Temel eserler
- krebs-beavo-1979
- hunter-1995
- manning-2002
Sıkça sorulan sorular
- Fosforilasyon neden geri dönüşümlü bir modifikasyon olarak adlandırılır?
- Çünkü bir kinaz fosfat grubunu eklerken bir fosfataz onu uzaklaştırabilmektedir, aynı protein fosforile ve defosforile durumlar arasında ileri geri değiştirilebilmektedir.
- En sık hangi amino asitler fosforile edilir?
- Ökaryotik proteinlerde serin, treonin ve tirozin kalıntıları genellikle hedeftir, çünkü hidroksil grupları transfer edilen fosfatı kabul edebilmektedir.