Adrenokortikal Hormon Sentezi ve Bölgesel İşlev
Böbrek üstü bezi korteksi, kolesterolü düzenli bir enzimatik reaksiyon dizisi aracılığıyla steroid hormonlara dönüştürmektedir. Korteksin üç histolojik bölgesi, farklı steroidojenik enzim kombinasyonlarını ifade etmektedir; bu nedenle her bir bölge karakteristik bir hormon sınıfı üretmektedir: dış bölgede mineralokortikoidler, orta bölgede glukokortikoidler ve iç bölgede androjenler.
Tanım
Adrenokortikal hormon sentezi, korteks tarafından kolesterolün mineralokortikoidlere, glukokortikoidlere ve adrenal androjenlere enzimatik olarak dönüştürülmesidir; korteksin her üç bölgesi (glomerulosa, fasciculata, reticularis) ifade ettiği enzimlere göre farklı bir steroid sınıfı üretmektedir.
Kapsam
Bu konu, kortikal steroidogenezin biyokimyasını ve fonksiyonel zonasyon (bölgesel işlevsellik) ilkesini kapsamaktadır. Kolesterol substratını, hız sınırlayıcı yan zincir ayrılması adımını, sitokrom P450 ve hidroksisteroid dehidrogenaz enzimlerini ve bölgeye özgü enzim ekspresyonunun yolu nasıl aldosteron, kortizol veya DHEA'ya yönlendirdiğini ele almaktadır. Glukokortikoidlerin ve mineralokortikoidlerin regülasyonu ile medulla, ilgili diğer konularda işlenmektedir.
Temel sorular
- Kolesterol steroidojenik yolağa nasıl girmektedir ve yan zincir ayrılmasını hız sınırlayıcı adım yapan nedir?
- Her bir kortikal bölgede hangi enzimler ifade edilmektedir ve bu, üretilen hormonu nasıl belirlemektedir?
- Zona glomerulosa, yolun çoğunu paylaşmasına rağmen neden kortizol yerine aldosteron üretmektedir?
Anahtar kavramlar
- Steroid öncüsü olarak kolesterol
- StAR proteini ve kolesterol alımı
- CYP11A1 (kolesterol yan zincir ayrılması)
- Fonksiyonel zonasyon (bölgesel işlevsellik)
- Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
- CYP11B1 (11-beta-hidroksilaz) ve CYP11B2 (aldosteron sentazı)
- CYP17A1 ve kortizol/androjen dalı
- Pregnenolon ve progesteron ara ürünleri
Mekanizmalar
Steroidogenez, steroidojenik akut düzenleyici (StAR) protein tarafından kolaylaştırılan, kolesterolün mitokondriye düzenli alımı ile başlamaktadır; burada yan zincir ayrılması enzimi CYP11A1, kolesterolü pregnenolona dönüştürmektedir. Bu, tüm kortikal bölgeler tarafından paylaşılan, kararlı ve hız sınırlayıcı bir adımdır. Pregnenolondan sonra izlenen yol, bir bölgenin hangi enzimleri ifade ettiğine bağlıdır. Zona glomerulosa, CYP17A1'den yoksundur ve benzersiz bir şekilde aldosteron sentazı (CYP11B2) ifade ederek steroidleri aldosterona yönlendirmektedir. Zona fasciculata, 17-alfa-hidroksilaz aktivitesi ile CYP17A1 ve CYP11B1'i ifade ederek kortizol üretmektedir. Zona reticularis, güçlü 17,20-liyaz aktivitesi ile CYP17A1'i ifade ederek DHEA ve DHEA-sülfat gibi androjenleri desteklemektedir. Bu bölgeye özgü enzim dağılımı, fonksiyonel zonasyonun (bölgesel işlevselliğin) moleküler temelini oluşturmaktadır.
Klinik önem
Belirli steroidojenik enzimlerdeki kusurlar, tanınabilir hormon fazlalığı ve eksikliği paternleri üretmektedir; konjenital adrenal hiperplaziler bunun klasik bir örneğidir. Bu durumda, bir adımdaki blokaj öncülleri başka yöne saptırarak glukokortikoid, mineralokortikoid ve androjen üretimini değiştirmektedir. Bu yolun bilinmesi, bu paternlerin neden ortaya çıktığını açıklamaktadır. Bu madde, referans amacıyla normal ve bozuk biyokimyayı tanımlamaktadır ve herhangi bir bireyin teşhisi veya yönetimi için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu yol ve enzimatik yapısı, kapsamlı derlemelerde (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) ve standart endokrinoloji ve fizyoloji ders kitaplarında iyi bir şekilde yerleşmiş ve pekiştirilmiştir. Enzimatik adımlar ve zonasyon (bölgesel işlevsellik) konusunda geniş bir fikir birliği bulunmaktadır; bu konu, tartışmalı bulgulardan ziyade yerleşik fizyolojiyi rapor etmektedir.
Tarihçe
Kortikal steroidler, 1930'lu ve 1940'lı yıllarda izole edilmiş ve yapıları belirlenmiştir; bu çalışma için Kendall, Reichstein ve Hench Nobel Ödülü'nü paylaşmışlardır. Enzimatik yapı, yirminci yüzyılın sonlarında bireysel sitokrom P450 enzimlerinin saflaştırılması ve klonlanmasıyla açıklığa kavuşturulmuştur ve 1990'larda StAR proteininin keşfi, yolu başlatan kolesterolün düzenli, hız sınırlayıcı alımını açıklamıştır.
Öne çıkan isimler
- Walter Miller
- Richard Auchus
- Edward Kendall
- Tadeusz Reichstein
İlgili konular
Temel eserler
- miller-2011
- payne-2004
Sıkça sorulan sorular
- Adrenal steroidogenezde hız sınırlayıcı adım nedir?
- StAR proteini aracılığıyla kolesterolün mitokondriye taşınması, ardından yan zincir ayrılması enzimi CYP11A1 tarafından pregnenolona dönüştürülmesidir. Bu, her üç kortikal bölge tarafından paylaşılan kararlı adımdır.
- Neden sadece zona glomerulosa aldosteron üretmektedir?
- Çünkü glomerulosa benzersiz bir şekilde aldosteron sentazı (CYP11B2) ifade etmektedir ve CYP17A1'den yoksundur; 17-alfa-hidroksilasyonun yokluğu kortizol sentezini engellemekte ve yolu aldosterona yönlendirmektedir.