Glukokortikoid Fizyolojisi ve Stres Yanıtı
Başlıca insanlardaki kortizol olmak üzere glukokortikoidler, zona fasikülata'dan salgılanan, metabolizmayı düzenleyen ve bağışıklık ile stres yanıtlarını modüle eden steroid hormonlardır. Gen transkripsiyonunu değiştiren hücre içi bir reseptör aracılığıyla etki ederek kan glukozunu yükseltmekte, enerji substratlarını mobilize etmekte ve inflamasyonu baskılamaktadırlar. Salgılanmaları hem sirkadiyen bir ritmi hem de stres sırasında akut yükselişleri takip etmektedir.
Tanım
Glukokortikoid fizyolojisi, HPA ekseni kontrolü altında adrenal zona fasikülata tarafından salgılanan kortizol ve ilgili steroidlerin, glukokortikoid reseptörü aracılığıyla karbonhidrat, protein ve lipid metabolizmasını nasıl düzenlediğini ve bağışıklık ile stres yanıtlarını nasıl modüle ettiğini inceleyen bilim dalıdır.
Kapsam
Bu konu, glukokortikoidlerin fizyolojisini kapsamaktadır: salgı paternleri, glukokortikoid reseptörü ve etki mekanizması, metabolik ve anti-inflamatuar etkileri ile stres yanıtındaki merkezi rolleri ele alınmaktadır. Sentez yolu, adrenokortikal sentez konusunda; yukarı akış kontrol döngüsü ise HPA ekseni konusunda işlenmektedir.
Temel sorular
- Kortizol hücresel düzeyde nasıl etki etmektedir ve etkileri neden nispeten yavaş ve yaygındır?
- Glukokortikoidlerin metabolik ve immünomodülatör işlevleri nelerdir?
- Glukokortikoidler stres sırasındaki adaptasyona nasıl katkıda bulunmaktadır ve kortizolün sirkadiyen ritmi neyi sağlamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Kortizol
- Glukokortikoid reseptörü (GR)
- Genomik (transkripsiyonel) etki
- Sirkadiyen ve ultradiyen salgılama
- Glukoneogenez ve glukoz yükselmesi
- Anti-inflamatuar ve immünosüpresif etkiler
- Katekolaminler üzerindeki izin verici (permissive) etkiler
- HPA ekseni üzerinde negatif geri bildirim
Temel kuramlar
- Stres sırasında glukokortikoid etkisinin izin verici/koruyucu (permissive/protective) modeli
- Munck ve arkadaşları, strese verilen fizyolojik glukokortikoid yanıtlarının birincil olarak savunmacı olmadığını, aksine vücudun kendi stresle aktive olan savunma mekanizmalarını kısıtlamaya hizmet ettiğini ve bunların aşırıya kaçmasını önlediğini öne sürmüşlerdir; bu durum, anti-inflamatuar etkileri tesadüfi olmaktan ziyade düzenleyici olarak yeniden çerçevelemektedir.
Mekanizmalar
Kortizol lipofiliktir ve büyük ölçüde kortikosteroid bağlayıcı globuline bağlı olarak dolaşmaktadır; serbest kortizol hücrelere girmekte ve sitoplazmik glukokortikoid reseptörüne bağlanmaktadır. Bu reseptör çekirdeğe transloke olmakta ve bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görerek hedef genleri indüklemekte veya baskılamaktadır. Bu genomik etkiler aracılığıyla kortizol, hepatik glukoneogenezi teşvik etmekte, amino asitleri ve serbest yağ asitlerini mobilize etmekte ve pro-inflamatuar medyatörleri baskılayarak geniş anti-inflamatuar ve immünosüpresif etkiler göstermektedir. Ayrıca, katekolaminlere vasküler yanıtı sürdüren izin verici (permissive) etkilere de sahiptir. Salgılanması, sabah erken saatlerde zirveye ulaşan bir sirkadiyen ritmi takip etmekte, üzerine binen nabızlar (pulses) ile birlikte HPA ekseni aktivasyonunun bir parçası olarak fiziksel ve psikolojik stres sırasında keskin bir şekilde yükselmektedir.
Klinik önem
Glukokortikoid fizyolojisi, kortizol fazlalığının (Cushing sendromunda olduğu gibi) ve eksikliğinin (adrenal yetmezlikte olduğu gibi) belirtilerini ve sentetik glukokortikoidlerin anti-inflamatuar etkileri nedeniyle farmakolojik olarak neden kullanıldığının gerekçesini açıklamaktadır. Bu madde, referans amacıyla fizyolojiyi ve bu durumların temelini tanımlamaktadır; herhangi bir dozaj bilgisi vermemekte ve herhangi bir bireyin tedavisi için bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Glukokortikoidlerin metabolik ve anti-inflamatuar rolleri ile reseptör mekanizması, derlemelerde (Munck ve ark., 1984; Charmandari ve ark., 2005) ve ders kitaplarında iyi bir şekilde ortaya konulmuştur. Glukokortikoidlerin beyin fonksiyonu ve stres adaptasyonu ile entegrasyonu, de Kloet ve ark. (2005) tarafından incelenmektedir. Hastalıklardaki kortikosteroid yetmezliğinin yönetimi, klinik derlemelerde (Cooper & Stewart, 2003) ele alınmakta olup, bu maddenin fizyolojik kapsamının ötesindedir.
Tarihçe
Kortizolün anti-inflamatuar potansiyeli, 1950 civarında Hench ve arkadaşları tarafından klinik olarak gösterilmiş ve alanı dönüştürmüştür. Hans Selye'nin yüzyıl ortası çalışmaları, adrenal kortikal yanıtı genel bir 'stres' kavramı içinde çerçevelemiştir. Daha sonra, glukokortikoid reseptörünün klonlanması ve Munck'ın izin verici/koruyucu (permissive/protective) hipotezi, glukokortikoidlerin stres sırasında neden salgılandığına ve nasıl etki ettiğine dair anlayışı geliştirmiştir.
Tartışmalar
- Stres kaynaklı glukokortikoid etkileri birincil olarak savunmacı mıdır yoksa kısıtlayıcı mıdır?
- Munck ve arkadaşları, fizyolojik glukokortikoid yükselişlerinin vücudun kendi stresle aktive olan savunmalarına aracılık etmekten ziyade onları sınırlamak için etki ettiğini savunmuşlardır; bu yeniden yorumlama, anti-inflamatuar etkinin nasıl anlaşıldığını bilgilendirmeye devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Hans Selye
- Allan Munck
- George Chrousos
- Ron de Kloet
İlgili konular
Temel eserler
- munck-1984
- charmandari-2005
Sıkça sorulan sorular
- Kortizol kan glukozunu neden yükseltmektedir?
- Kortizol, hepatik glukoneogenezi teşvik etmekte ve amino asitler ile yağ asitlerini substrat olarak mobilize ederken, periferik glukoz alımını azaltarak stres sırasında yakıt bulunabilirliğini sağlamaktadır. Bunlar, glukokortikoid reseptörü aracılığıyla gerçekleşen genomik etkilerdir.
- Kortizol sabahları neden en yüksek seviyededir?
- Kortizol salgılanması, HPA ekseni tarafından yönlendirilen bir sirkadiyen ritmi takip etmektedir; genellikle uyanmadan kısa bir süre sonra zirveye ulaşmakta ve gece yarısı civarında en düşük seviyeye inmekte, gün boyunca daha küçük nabızlar (pulses) ile seyretmektedir.