การคัดเลือกโคลนและการกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกาย

การคัดเลือกโคลนเป็นหลักการจัดระเบียบของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว: ลิมโฟไซต์แต่ละเซลล์มีตัวรับที่มีความจำเพาะเพียงหนึ่งเดียว และแอนติเจนจะเลือกและขยายโคลนที่หายากซึ่งมีตัวรับที่เข้ากันได้ การกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายขยายตรรกะนี้ไปสู่คุณภาพของแอนติบอดีโดยการนำเสนอการกลายพันธุ์แบบจุดในยีนตัวแปรของอิมมูโนโกลบูลิน สร้างตัวรับที่หลากหลายซึ่งการคัดเลือกสามารถกระทำได้ เพื่อให้โคลนที่จับได้ดีที่สุดเข้ามามีบทบาทในการตอบสนอง

Definition

ทฤษฎีการคัดเลือกโคลนระบุว่าระบบภูมิคุ้มกันประกอบด้วยโคลนลิมโฟไซต์จำนวนมาก ซึ่งแต่ละโคลนมีความจำเพาะของตัวรับเพียงหนึ่งเดียว และแอนติเจนกระตุ้นการเพิ่มจำนวนของโคลนที่ตัวรับจับกับแอนติเจนนั้น; การกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายคือการนำเสนอการกลายพันธุ์แบบจุดที่ขับเคลื่อนด้วยแอนติเจนเข้าสู่ยีนบริเวณตัวแปรของอิมมูโนโกลบูลิน ซึ่งทำให้ความจำเพาะของแอนติบอดีมีความหลากหลายสำหรับการคัดเลือกในภายหลัง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมทฤษฎีการคัดเลือกโคลนและพลังในการอธิบายความจำเพาะ ความทรงจำ และการทนต่อตนเอง รวมถึงการกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายในฐานะแหล่งที่มาของตัวรับที่หลากหลายซึ่งการคัดเลือกความสัมพันธ์จะปรับปรุงให้ดีขึ้น เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงแนวคิดและประวัติศาสตร์ภายในภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว และไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• การคัดเลือกโคลนอธิบายความจำเพาะของภูมิคุ้มกัน ความทรงจำ และการทนต่อตนเองได้อย่างไร?
• ความหลากหลายที่การคัดเลือกกระทำนั้นมาจากไหน?
• การกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายสร้างตัวแปรที่จำเป็นสำหรับการเจริญเต็มที่ของความสัมพันธ์ได้อย่างไร?
• เอนไซม์และขั้นตอนระดับโมเลกุลใดที่ขับเคลื่อนการกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกาย?

Key concepts

• ลิมโฟไซต์หนึ่งเซลล์ ความจำเพาะของตัวรับหนึ่งเดียว
• การขยายโคลนที่ขับเคลื่อนด้วยแอนติเจน
• การกำจัดโคลนและการทนต่อตนเอง
• ความทรงจำทางภูมิคุ้มกัน
• การสร้างความหลากหลายของตัวรับในระดับเซลล์ร่างกาย
• การกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายของยีนตัวแปรอิมมูโนโกลบูลิน
• Activation-induced cytidine deaminase (AID)
• การคัดเลือกตามความสัมพันธ์

Key theories

ทฤษฎีการคัดเลือกโคลน

ทฤษฎีของ Burnet เสนอว่าโคลนลิมโฟไซต์ที่มีอยู่แล้วซึ่งมีความจำเพาะคงที่ถูกเลือกและขยายโดยแอนติเจน ซึ่งอธิบายถึงความจำเพาะ ความทรงจำ และการทนต่อตนเองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว

Mechanisms

การคัดเลือกโคลนอาศัยระบบลิมโฟไซต์ ซึ่งแต่ละเซลล์มีความจำเพาะต่อแอนติเจนเพียงหนึ่งเดียวผ่านตัวรับที่จัดเรียงใหม่โดยเฉพาะ แอนติเจนไม่ได้กำหนดรูปร่างของตัวรับ แต่จะเลือกโคลนที่ตัวรับเข้ากันได้อยู่แล้ว กระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการแยกตัวเป็นเซลล์เอฟเฟกเตอร์และเซลล์ความจำ ในขณะที่โคลนที่ตอบสนองต่อตนเองจะถูกกำจัดหรือยับยั้งในระหว่างการพัฒนาเพื่อสร้างความทนทาน ความหลากหลายมหาศาลที่การคัดเลือกนี้ดำเนินการนั้นถูกสร้างขึ้นในระดับเซลล์ร่างกายโดยการรวมกันของส่วนยีนตัวรับ ดังที่งานของ Tonegawa เกี่ยวกับยีนอิมมูโนโกลบูลินได้แสดงให้เห็น [tonegawa-1983] ในระหว่างการตอบสนองของแอนติบอดีที่ขึ้นกับ T-cell การกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายจะเพิ่มความหลากหลายของบริเวณตัวแปรของอิมมูโนโกลบูลิน: เอนไซม์ activation-induced cytidine deaminase จะกำจัดหมู่อะมิโนของไซโตซีนในยีนเหล่านี้ ทำให้เกิดการกลายพันธุ์แบบจุดซึ่งผ่านการซ่อมแซมในภายหลัง จะเปลี่ยนแปลงความจำเพาะของแอนติบอดีและจัดหาตัวแปรที่การคัดเลือกความสัมพันธ์ในศูนย์กลางเจอร์มินัลจะปรับปรุงให้ดีขึ้น [di-noia-neuberger-2007][victora-2012]

Clinical relevance

การคัดเลือกโคลนและการกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายอธิบายว่าทำไมวัคซีนจึงกระตุ้นการตอบสนองที่จำเพาะ มีความสัมพันธ์สูง และมีความทรงจำ และกลไกการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องมีความสำคัญต่อมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด B-cell บางชนิด ข้อมูลนี้เสนอแนวคิดและกลไกสำหรับการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาบุคคลใดๆ

History

Burnet ได้อธิบายทฤษฎีการคัดเลือกโคลนในช่วงปลายทศวรรษ 1950 โดยต่อยอดจากแนวคิดการคัดเลือกโดยธรรมชาติของ Jerne และผลงานของ Talmage โดยได้ปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกันให้เป็นไปตามการคัดเลือกโคลนที่มีอยู่แล้ว แทนที่จะเป็นการกำหนดโดยแอนติเจน Tonegawa ได้แสดงให้เห็นในภายหลังว่าความหลากหลายของตัวรับที่อยู่เบื้องหลังเกิดขึ้นได้อย่างไรโดยการจัดเรียงยีนใหม่ในระดับเซลล์ร่างกาย และการศึกษาการกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายได้ระบุ activation-induced cytidine deaminase ว่าเป็นตัวเริ่มต้นของการสร้างความหลากหลายของแอนติบอดี ซึ่งเชื่อมโยงการคัดเลือกโคลนกับการเจริญเต็มที่ของความสัมพันธ์ [burnet-1959][tonegawa-1983][di-noia-neuberger-2007]

Key figures

• Frank Macfarlane Burnet
• David Talmage
• Niels Kaj Jerne
• Susumu Tonegawa
• Michael Neuberger

Seminal works

• burnet-1959
• tonegawa-1983
• di-noia-neuberger-2007

Frequently asked questions

ทฤษฎีการคัดเลือกโคลนคืออะไร?

เป็นหลักการที่ว่าลิมโฟไซต์แต่ละเซลล์มีตัวรับที่มีความจำเพาะเพียงหนึ่งเดียว และแอนติเจนจะเลือกและขยายเฉพาะโคลนที่ตัวรับของมันจดจำได้ ซึ่งอธิบายความจำเพาะของภูมิคุ้มกัน ความทรงจำ และการทนต่อตนเอง

การกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายแตกต่างจากความหลากหลายที่เซลล์ B เริ่มต้นอย่างไร?

ความหลากหลายของตัวรับเริ่มต้นถูกสร้างขึ้นในระหว่างการพัฒนาโดยการจัดเรียงส่วนของยีนใหม่; การกลายพันธุ์เฉพาะส่วนของเซลล์ร่างกายจะเกิดขึ้นในภายหลัง ในระหว่างการตอบสนอง โดยการนำเสนอการกลายพันธุ์แบบจุดเพิ่มเติมเข้าสู่ยีนแอนติบอดี เพื่อให้สามารถเลือกตัวแปรที่มีความสัมพันธ์สูงขึ้นได้