การแบ่งชั้นประชากรและบรรพบุรุษในการศึกษา GWAS

การแบ่งชั้นประชากรคือความแตกต่างอย่างเป็นระบบของเชื้อสายบรรพบุรุษระหว่างกลุ่มคนที่นำมาเปรียบเทียบในการศึกษาทางพันธุกรรม เมื่อกลุ่มผู้ป่วยและกลุ่มควบคุมมีความแตกต่างกันในพื้นเพทางบรรพบุรุษ ตัวแปรใดๆ ที่ความถี่แตกต่างกันระหว่างเชื้อสายบรรพบุรุษเหล่านั้นจะดูเหมือนมีความสัมพันธ์กับลักษณะที่ศึกษา แม้ว่าจะไม่มีบทบาทเชิงสาเหตุเลยก็ตาม ซึ่งเป็นปัจจัยรบกวนที่สามารถสร้างผลบวกปลอม (false positives) ทั่วทั้งจีโนมได้ ดังนั้น การตรวจจับและปรับแก้เชื้อสายบรรพบุรุษจึงเป็นมาตรการป้องกันหลักเพื่อให้การทดสอบความสัมพันธ์มีความถูกต้อง

Definition

การแบ่งชั้นประชากรคือการรบกวนความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์โดยความแตกต่างของเชื้อสายบรรพบุรุษอย่างเป็นระบบระหว่างกลุ่มที่นำมาเปรียบเทียบ และการควบคุมคือชุดของวิธีการ ซึ่งส่วนใหญ่คือองค์ประกอบหลักของเชื้อสายบรรพบุรุษและแบบจำลองผสม ที่ปรับการทดสอบความสัมพันธ์เพื่อให้สัญญาณสะท้อนผลกระทบภายในเชื้อสายบรรพบุรุษมากกว่าเชื้อสายบรรพบุรุษเอง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงสาเหตุที่ความแตกต่างของเชื้อสายบรรพบุรุษรบกวนการทดสอบความสัมพันธ์ วิธีการตรวจจับการแบ่งชั้น (การขยายตัวของจีโนม, การวิเคราะห์องค์ประกอบหลัก) วิธีการแก้ไข (ตัวแปรควบคุมองค์ประกอบหลัก, แบบจำลองผสม, การควบคุมจีโนม) และข้อกังวลด้านความเท่าเทียมในวงกว้างที่ว่าความลำเอียงของ GWAS ที่เน้นเชื้อสายบรรพบุรุษยุโรปจำกัดการถ่ายทอดผลการศึกษาและคะแนนพหุพันธุกรรม นี่คือข้อมูลอ้างอิงด้านระเบียบวิธีวิจัย ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ความแตกต่างของเชื้อสายบรรพบุรุษระหว่างกลุ่มผู้ป่วยและกลุ่มควบคุมสร้างความสัมพันธ์ที่ผิดพลาดได้อย่างไร?
• การแบ่งชั้นถูกตรวจจับได้อย่างไร และปัจจัยการขยายตัวของการควบคุมจีโนมที่สูงเกินไปบ่งชี้ถึงอะไร?
• การวิเคราะห์องค์ประกอบหลักแก้ไขเชื้อสายบรรพบุรุษได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่ควรใช้แบบจำลองผสมในการจัดการโครงสร้างและความสัมพันธ์?
• เหตุใดความลำเอียงของ GWAS ที่เน้นเชื้อสายบรรพบุรุษยุโรปจึงจำกัดความสามารถในการสรุปผล?

Key concepts

• ปัจจัยรบกวนจากเชื้อสายบรรพบุรุษ
• การควบคุมจีโนมและปัจจัยการขยายตัว (แลมบ์ดา)
• การวิเคราะห์องค์ประกอบหลักของจีโนไทป์
• เครื่องหมายที่ให้ข้อมูลเชื้อสายบรรพบุรุษ
• แบบจำลองเชิงเส้นผสมสำหรับโครงสร้างและความสัมพันธ์
• การผสมผสานและการสืบเชื้อสายอย่างต่อเนื่อง
• ความสามารถในการถ่ายทอดผลการศึกษาและคะแนนพหุพันธุกรรมข้ามเชื้อสายบรรพบุรุษ

Mechanisms

หากกลุ่มย่อยที่มีเชื้อสายบรรพบุรุษต่างกันมีการเป็นตัวแทนที่ไม่เท่าเทียมกันในกลุ่มผู้ป่วยและกลุ่มควบคุม และหากทั้งความเสี่ยงของโรคและความถี่ของอัลลีลแตกต่างกันระหว่างกลุ่มย่อยเหล่านั้น ความถี่ของอัลลีลจะติดตามลักษณะที่ศึกษาผ่านเชื้อสายบรรพบุรุษมากกว่าสาเหตุ ซึ่งจะทำให้ค่าสถิติการทดสอบสูงขึ้นทั่วทั้งจีโนม การตรวจจับอาศัยลักษณะเฉพาะทั่วทั้งจีโนมนี้: ปัจจัยการขยายตัวของการควบคุมจีโนมจะสรุปว่าค่าสถิติการทดสอบมัธยฐานเกินความคาดหวังที่เป็นโมฆะไปเท่าใด และการวิเคราะห์องค์ประกอบหลักของจีโนไทป์ทั่วทั้งจีโนมจะเผยให้เห็นแกนของความแปรผันของเชื้อสายบรรพบุรุษในกลุ่มตัวอย่าง การแก้ไขมักจะรวมองค์ประกอบหลักชั้นนำเป็นตัวแปรควบคุมในการถดถอย ซึ่งจะดูดซับสัญญาณของเชื้อสายบรรพบุรุษ หรือใช้แบบจำลองเชิงเส้นผสมที่พิจารณาทั้งโครงสร้างและความสัมพันธ์ที่ซ่อนอยู่ผ่านเมทริกซ์ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรม แผงอ้างอิง เช่น โครงการ 1000 Genomes Project ช่วยในการวางตำแหน่งตัวอย่างบนแผนที่เชื้อสายบรรพบุรุษทั่วโลกและให้ข้อมูลสำหรับการประมาณค่า เนื่องจากตัวอย่าง GWAS ส่วนใหญ่เป็นเชื้อสายบรรพบุรุษยุโรป แม้การวิเคราะห์ที่แก้ไขอย่างดีก็ยังให้ค่าประมาณผลกระทบและคะแนนพหุพันธุกรรมที่ถ่ายทอดไปยังประชากรอื่นได้ไม่สมบูรณ์

Clinical relevance

การปรับแก้เชื้อสายบรรพบุรุษเป็นสิ่งจำเป็นต่อความถูกต้องของหลักฐานทางพันธุกรรมที่ใช้ในการวิจัยโรค และองค์ประกอบของเชื้อสายบรรพบุรุษในการศึกษามีผลโดยตรงต่อชีววิทยาของใครที่ถูกนำเสนอในผลการศึกษาทางจีโนมและคะแนน หัวข้อนี้เป็นการอธิบายวิธีการและข้อพิจารณาด้านความเท่าเทียม ไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรมส่วนบุคคลหรือการตีความทางคลินิก

Evidence & guidelines

มาตรฐานในที่นี้มาจากวรรณกรรมระเบียบวิธีวิจัยมากกว่าแนวทางปฏิบัติทางคลินิก Price et al. (2006) ได้นำเสนอการแก้ไของค์ประกอบหลัก (แนวทาง EIGENSTRAT) เป็นวิธีแก้ปัญหาที่ปรับขนาดได้; Price et al. (2010) ได้ทบทวนและขยายกลยุทธ์รวมถึงแบบจำลองผสม; โครงการ 1000 Genomes Project (2015) ได้ให้ข้อมูลอ้างอิงที่หลากหลายที่จำเป็นในการระบุลักษณะเชื้อสายบรรพบุรุษ; และ Visscher et al. (2017) ได้เน้นย้ำถึงผลกระทบด้านความสามารถในการสรุปผลและความเท่าเทียมจากความไม่สมดุลของเชื้อสายบรรพบุรุษ

History

ความกังวลว่าเชื้อสายบรรพบุรุษอาจรบกวนความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมมีมาก่อน GWAS และวิธีการแรกเริ่ม เช่น การควบคุมจีโนมและการเชื่อมโยงโครงสร้าง ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อแก้ไขปัญหานี้ การนำเสนอการวิเคราะห์องค์ประกอบหลักในปี 2006 ได้ให้วิธีการที่รวดเร็วและครอบคลุมทั้งจีโนมในการสร้างแบบจำลองเชื้อสายบรรพบุรุษแบบต่อเนื่องและกลายเป็นแนวปฏิบัติมาตรฐาน ซึ่งต่อมาเสริมด้วยวิธีการแบบจำลองผสมที่จัดการกับความสัมพันธ์ได้ด้วย เมื่อ GWAS ขยายขนาดเข้าสู่ธนาคารชีวภาพ สาขาได้ตระหนักมากขึ้นว่าการควบคุมการแบ่งชั้นภายในกลุ่มตัวอย่างส่วนใหญ่ที่เป็นเชื้อสายบรรพบุรุษยุโรปไม่ได้แก้ปัญหาที่ใหญ่กว่าของการเป็นตัวแทนที่น้อยเกินไปของเชื้อสายบรรพบุรุษอื่น ๆ

Debates

การแก้ไขเชื้อสายบรรพบุรุษสามารถขจัดปัจจัยรบกวนได้อย่างสมบูรณ์ หรืออาจขจัดสัญญาณจริงออกไปด้วย?

องค์ประกอบหลักและแบบจำลองผสมควบคุมการแบ่งชั้นได้อย่างมีประสิทธิภาพในสถานการณ์ส่วนใหญ่ แต่การแยกแยะปัจจัยรบกวนออกจากชีววิทยาที่สัมพันธ์กับเชื้อสายบรรพบุรุษอย่างแท้จริง และการหลีกเลี่ยงการแก้ไขที่มากเกินไปจนลบผลกระทบจริง ยังคงเป็นการตัดสินใจเชิงระเบียบวิธีวิจัย โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับลักษณะที่มีโครงสร้างทางภูมิศาสตร์ที่ละเอียดอ่อน

ความลำเอียงของ GWAS ที่เน้นเชื้อสายบรรพบุรุษยุโรปบ่อนทำลายความเท่าเทียมและความถูกต้องหรือไม่?

ผลการศึกษาและคะแนนพหุพันธุกรรมที่ได้จากกลุ่มตัวอย่างเชื้อสายบรรพบุรุษยุโรปส่วนใหญ่ถ่ายทอดไปยังประชากรอื่นได้ไม่สมบูรณ์ ซึ่งก่อให้เกิดข้อกังวลทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับความสามารถในการสรุปผลและข้อกังวลด้านความเท่าเทียมเกี่ยวกับการกระจายผลประโยชน์จากการแพทย์จีโนมิกส์

Key figures

• Alkes Price
• David Reich
• Nick Patterson
• Noah Zaitlen
• Peter Visscher

Seminal works

• price-2006
• price-2010

Frequently asked questions

การแบ่งชั้นประชากรสร้างผลลัพธ์ GWAS ที่ผิดพลาดได้อย่างไร?

หากกลุ่มผู้ป่วยและกลุ่มควบคุมมีความแตกต่างกันในเชื้อสายบรรพบุรุษ ตัวแปรที่ความถี่แตกต่างกันระหว่างเชื้อสายบรรพบุรุษเหล่านั้นจะดูเหมือนมีความสัมพันธ์กับลักษณะที่ศึกษาผ่านเชื้อสายบรรพบุรุษมากกว่าสาเหตุ ซึ่งก่อให้เกิดความสัมพันธ์ที่ผิดพลาดทั่วทั้งจีโนม

การแบ่งชั้นมักจะถูกแก้ไขอย่างไร?

แนวทางมาตรฐานคือการรวมองค์ประกอบหลักชั้นนำของจีโนไทป์ทั่วทั้งจีโนมเป็นตัวแปรควบคุม หรือใช้แบบจำลองเชิงเส้นผสม เพื่อให้การทดสอบความสัมพันธ์สะท้อนผลกระทบภายในเชื้อสายบรรพบุรุษมากกว่าความแตกต่างของเชื้อสายบรรพบุรุษเอง