สารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจกลุ่มอื่น ๆ

นอกเหนือจากกลุ่มคาเทโคลามีน สารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส และไกลโคไซด์ของหัวใจ ยังมีกลุ่มสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจที่ออกฤทธิ์ด้วยกลไกใหม่ ๆ หรือกลไกแบบผสมผสาน ซึ่งส่วนใหญ่เป็นสารเพิ่มความไวต่อแคลเซียม เช่น ลีโวซิเมนแดน (levosimendan) ที่เพิ่มการบีบตัวโดยทำให้โปรตีนที่ใช้ในการหดตัวตอบสนองต่อแคลเซียมได้ดีขึ้น แทนที่จะเพิ่มระดับแคลเซียมเอง สารเหล่านี้ได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อเพิ่มการบีบตัวของหัวใจโดยหลีกเลี่ยงข้อเสียของการมีแคลเซียมมากเกินไป ซึ่งเป็นปัญหาของยาในกลุ่มเก่า ๆ

Definition

สารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจกลุ่มอื่น ๆ คือยาบำรุงหัวใจที่เพิ่มการบีบตัวของกล้ามเนื้อหัวใจผ่านกลไกที่แตกต่างจากการกระตุ้นอะดรีเนอร์จิก การยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส หรือการยับยั้งโซเดียม-โพแทสเซียม เอทีพีเอส (sodium-potassium ATPase) ตัวอย่างหลักคือสารเพิ่มความไวต่อแคลเซียม ซึ่งช่วยเพิ่มการตอบสนองต่อแคลเซียมของโปรตีนที่ใช้ในการหดตัว

Scope

หัวข้อนี้รวบรวมสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจชนิดบวก (positive inotropes) ที่ไม่จัดอยู่ในสามกลุ่มหลัก โดยเน้นที่สารเพิ่มความไวต่อแคลเซียม (โดยเฉพาะลีโวซิเมนแดน) และกล่าวถึงกลไกที่กำลังเกิดขึ้นใหม่ บทความนี้จัดหมวดหมู่ตามกลไกการออกฤทธิ์ว่าสารเหล่านี้มีผลต่อกลไกการหดตัวและแคลเซียมภายในเซลล์อย่างไร เป็นข้อมูลอ้างอิงทางเภสัชวิทยาและไม่มีข้อมูลการให้ยาหรือคำแนะนำการรักษาเฉพาะบุคคล

Core questions

• การเพิ่มความไวของโปรตีนที่ใช้ในการหดตัวต่อแคลเซียมเพิ่มการบีบตัวได้อย่างไรโดยไม่เพิ่มภาระแคลเซียมภายในเซลล์?
• กลไกการรักษาแคลเซียมมีข้อได้เปรียบทางทฤษฎีอย่างไรเมื่อเทียบกับสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจที่ขึ้นกับ cyclic-AMP?
• สารที่มีกลไกใหม่ ๆ สามารถหลีกเลี่ยงข้อจำกัดด้านการรอดชีวิตที่พบในสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจชนิดบวกกลุ่มเก่าได้หรือไม่?

Key concepts

• การเพิ่มความไวต่อแคลเซียมของโทรโปนิน ซี
• การเพิ่มการบีบตัวของหัวใจโดยไม่เพิ่มแคลเซียมภายในเซลล์
• ลีโวซิเมนแดนและการออกฤทธิ์ขยายหลอดเลือดเพิ่มเติม (ผ่านช่อง KATP)
• เหตุผลในการรักษาแคลเซียมและลดผลเสียจากความต้องการออกซิเจน
• ความแตกต่างจากสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจที่ขึ้นกับ cyclic-AMP
• กลไกที่มุ่งเป้าไปที่ไมโอซินโดยตรงที่กำลังเกิดขึ้นใหม่

Mechanisms

สารเพิ่มความไวต่อแคลเซียมจะเพิ่มความสามารถในการจับของโปรตีนควบคุมโทรโปนิน ซี (troponin C) กับแคลเซียม ทำให้เส้นใยที่ใช้ในการหดตัวสร้างแรงได้มากขึ้นที่ความเข้มข้นของแคลเซียมภายในเซลล์ที่กำหนด เนื่องจากมีการเพิ่มการบีบตัวโดยไม่เพิ่มระดับแคลเซียม กลไกนี้จึงมีจุดมุ่งหมายเพื่อหลีกเลี่ยงความต้องการออกซิเจนที่เพิ่มขึ้นและการเกิดภาวะแคลเซียมเกินที่อาจทำให้เกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของคาเทโคลามีนและสารยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรส ลีโวซิเมนแดน ซึ่งเป็นตัวอย่างที่ได้รับการศึกษาดีที่สุด มีคุณสมบัติทั้งการเพิ่มความไวต่อแคลเซียมและการเปิดช่องโพแทสเซียมที่ไวต่อ ATP ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด ซึ่งเพิ่มฤทธิ์ขยายหลอดเลือด นอกจากนี้ยังมีการออกฤทธิ์ยับยั้งฟอสโฟไดเอสเทอเรสที่ความเข้มข้นสูงขึ้น ดังนั้นคุณสมบัติของมันจึงค่อนข้างผสมผสานกัน หมวดหมู่ที่กว้างขึ้นยังครอบคลุมถึงแนวทางการทดลองใหม่ ๆ ที่มุ่งเป้าไปที่โปรตีนที่ใช้ในการหดตัวของหัวใจโดยตรงมากขึ้น ซึ่งสะท้อนถึงความพยายามอย่างต่อเนื่องที่จะแยกการเพิ่มการบีบตัวของหัวใจออกจากการเพิ่มภาระแคลเซียม

Clinical relevance

สารเหล่านี้ส่วนใหญ่ได้รับการศึกษาในฐานะทางเลือกแทนสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจกลุ่มเก่าในภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันที่มีอาการทรุดลง และมีการอ้างอิงการทดลองของสารเหล่านี้เมื่อพิจารณาว่ากลไกใหม่จะเปลี่ยนแปลงสมดุลระหว่างประโยชน์และความเสี่ยงหรือไม่ ข้อมูลนี้อธิบายถึงกลไกและโครงสร้างของหลักฐาน และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจรักษาเฉพาะบุคคล โดยไม่มีข้อมูลการให้ยา

Evidence & guidelines

การทดลอง SURVIVE (Mebazaa และคณะ, 2007) เปรียบเทียบลีโวซิเมนแดนกับโดบูทามีน (dobutamine) ในภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลันที่มีอาการทรุดลง และไม่แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ด้านการรอดชีวิตของลีโวซิเมนแดน ซึ่งทำให้ความคาดหวังว่ากลไกการรักษาแคลเซียมจะเอาชนะข้อจำกัดด้านการรอดชีวิตของการเพิ่มการบีบตัวของหัวใจลดลง แนวทางการรักษาภาวะหัวใจล้มเหลวของ ESC ปี 2021 จึงยังคงให้สารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจ รวมถึงสารเพิ่มความไวต่อแคลเซียม มีบทบาทที่จำกัด แหล่งข้อมูลเหล่านี้ถูกอ้างอิงเพื่อเป็นแนวทางเท่านั้น

History

ความสนใจในสารเพิ่มความไวต่อแคลเซียมเพิ่มขึ้นในช่วงทศวรรษ 1980 และ 1990 จากการตระหนักว่าสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจที่ขึ้นกับ cyclic-AMP ช่วยปรับปรุงการไหลเวียนโลหิตแต่ทำให้การรอดชีวิตแย่ลง ซึ่งกระตุ้นให้เกิดการค้นหาสารที่เสริมสร้างการหดตัวโดยไม่เพิ่มแคลเซียมภายในเซลล์ ลีโวซิเมนแดนเกิดขึ้นจากโครงการนี้และได้รับการทดสอบในการทดลองสำคัญ ๆ ในช่วงทศวรรษ 2000 ผลลัพธ์ด้านการรอดชีวิตที่เป็นกลางในการทดลอง SURVIVE ควบคู่ไปกับประสบการณ์การใช้สารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจโดยรวม ทำให้วงการวิจัยยังคงมุ่งเน้นไปที่กลไกที่อาจแยกประโยชน์จากการหดตัวออกจากอันตรายได้ในที่สุด รวมถึงสารที่มุ่งเป้าไปที่ไมโอซินโดยตรงที่เพิ่งเกิดขึ้นใหม่

Debates

การเพิ่มความไวต่อแคลเซียมสามารถหลีกเลี่ยงข้อจำกัดด้านการรอดชีวิตของสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจกลุ่มเก่าได้หรือไม่?

เหตุผลในการรักษาแคลเซียมคาดการณ์ถึงความปลอดภัยที่ดีขึ้น แต่การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมหลักของลีโวซิเมนแดนไม่แสดงให้เห็นถึงข้อได้เปรียบด้านการรอดชีวิตเหนือโดบูทามีน ดังนั้นกลไกนี้จะให้ประโยชน์ทางคลินิกหรือไม่ยังคงไม่แน่นอน และในที่นี้ถือเป็นเพียงคำถามในการประเมินหลักฐานเท่านั้น

Seminal works

• mebazaa-2007

Frequently asked questions

สารเพิ่มความไวต่อแคลเซียมคืออะไร?

สารเพิ่มความไวต่อแคลเซียมคือสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจที่เพิ่มแรงบีบตัวของหัวใจโดยทำให้โปรตีนที่ใช้ในการหดตัว (ผ่านโทรโปนิน ซี) ตอบสนองต่อแคลเซียมได้ดีขึ้น แทนที่จะเพิ่มปริมาณแคลเซียมภายในเซลล์ ลีโวซิเมนแดนเป็นตัวอย่างหลัก

ทำไมต้องพัฒนาสารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจที่ไม่เพิ่มแคลเซียมภายในเซลล์?

สารเพิ่มการบีบตัวของหัวใจกลุ่มเก่าที่เพิ่มแคลเซียมหรือ cyclic AMP ยังเพิ่มความต้องการออกซิเจนของกล้ามเนื้อหัวใจและความเสี่ยงต่อภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ซึ่งหักล้างประโยชน์ของมัน กลไกการรักษาแคลเซียมได้รับการออกแบบมาเพื่อเสริมสร้างการหดตัวในขณะที่หลีกเลี่ยงผลเสียจากการมีแคลเซียมมากเกินไป แม้ว่าการทดลองยังไม่ยืนยันถึงข้อได้เปรียบด้านการรอดชีวิตที่ชัดเจน