การส่งสัญญาณแคลเซียมของไมโทคอนเดรียและการผลิต ROS

นอกเหนือจากการสร้าง ATP แล้ว ไมโทคอนเดรียยังดูดซับและปล่อยแคลเซียม และผลิตสารออกซิไดซ์อนุมูลอิสระ (ROS) แคลเซียมที่เข้าสู่เมทริกซ์จะปรับกิจกรรมของเอนไซม์เมตาบอลิซึมและเชื่อมโยงการส่งสัญญาณของเซลล์เข้ากับการจัดหาพลังงาน ในขณะที่อิเล็กตรอนส่วนน้อยที่ผ่านสายใยการหายใจจะรั่วไหลไปยังออกซิเจน ก่อให้เกิด ROS กระบวนการทั้งสองนี้เป็นสัญญาณทางสรีรวิทยาที่เมื่อมากเกินไปก็สามารถทำลายเซลล์ได้เช่นกัน

Definition

การส่งสัญญาณแคลเซียมของไมโทคอนเดรียคือการดูดซับ การบัฟเฟอร์ และการปล่อยไอออนแคลเซียมโดยไมโทคอนเดรียที่ถูกควบคุม ซึ่งปรับการเผาผลาญ; การผลิต ROS คือการก่อตัวของสารออกซิไดซ์อนุมูลอิสระ โดยหลักคือซูเปอร์ออกไซด์ ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการขนส่งอิเล็กตรอน

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการดูดซับแคลเซียมของไมโทคอนเดรียผ่านตัวขนส่งแคลเซียมแบบยูนิพอร์เตอร์ บทบาทของแคลเซียมในการกำหนดชีวพลังงาน ตำแหน่งและเคมีของการผลิต ROS ROS ในฐานะทั้งสัญญาณและตัวกระตุ้นความเครียด และความเชื่อมโยงระหว่างภาวะแคลเซียมเกินกับการเปลี่ยนแปลงสภาพซึมผ่านได้ นี่คือข้อมูลอ้างอิงทางชีวเคมีและสรีรวิทยาของเซลล์ ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก

Core questions

• ไมโทคอนเดรียดูดซับแคลเซียมได้อย่างไร และเหตุใดจึงมีความสำคัญต่อการเผาผลาญ?
• สายใยการหายใจผลิตสารออกซิไดซ์อนุมูลอิสระที่ใดและอย่างไร?
• ROS ทำหน้าที่เป็นทั้งสัญญาณและแหล่งที่มาของความเสียหายได้อย่างไร?
• ภาวะแคลเซียมเกินและการเปลี่ยนแปลงสภาพซึมผ่านได้เชื่อมโยงกับการตายของเซลล์อย่างไร?

Key concepts

• ตัวขนส่งแคลเซียมแบบยูนิพอร์เตอร์ของไมโทคอนเดรีย (MCU)
• การควบคุมเอนไซม์ดีไฮโดรจีเนสที่ขึ้นกับแคลเซียม
• สารออกซิไดซ์อนุมูลอิสระ (ซูเปอร์ออกไซด์, ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์)
• การรั่วไหลของอิเล็กตรอนที่สายใยการหายใจ
• การป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระในเมทริกซ์
• การส่งสัญญาณรีดอกซ์
• รูพรุนการเปลี่ยนแปลงสภาพซึมผ่านได้ของไมโทคอนเดรีย

Mechanisms

แคลเซียมเข้าสู่เมทริกซ์ผ่านตัวขนส่งแคลเซียมแบบยูนิพอร์เตอร์ของไมโทคอนเดรีย โดยอาศัยศักย์ไฟฟ้าลบของเยื่อหุ้มเซลล์; เมื่อเข้าไปข้างในแล้ว มันจะกระตุ้นเอนไซม์ดีไฮโดรจีเนสหลายชนิดในเมทริกซ์ ซึ่งเชื่อมโยงการส่งสัญญาณแคลเซียมเข้ากับกิจกรรมการหายใจที่เพิ่มขึ้น ในระหว่างการขนส่งอิเล็กตรอน อิเล็กตรอนส่วนน้อยจะทำปฏิกิริยากับออกซิเจนก่อนเวลาอันควรเพื่อสร้างซูเปอร์ออกไซด์ ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็นไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และจัดการโดยระบบต้านอนุมูลอิสระในเมทริกซ์ ในระดับที่ควบคุมได้ สารออกซิไดซ์อนุมูลอิสระเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณ; หากมีมากเกินไป พวกมันจะออกซิไดซ์ไขมัน โปรตีน และ DNA ภาวะแคลเซียมเกินอย่างต่อเนื่อง ซึ่งมักจะเกิดขึ้นพร้อมกับความเครียดออกซิเดชัน สามารถกระตุ้นการเปิดของรูพรุนการเปลี่ยนแปลงสภาพซึมผ่านได้ ซึ่งเป็นช่องทางที่มีการนำไฟฟ้าสูงที่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียศักย์ไฟฟ้าของเยื่อหุ้มเซลล์และการตายของเซลล์

Clinical relevance

การจัดการแคลเซียมของไมโทคอนเดรียและการผลิต ROS ได้รับการศึกษาในบริบทของการเผาผลาญพลังงาน ความเครียดของเซลล์ และวิถีการตายของเซลล์ในเนื้อเยื่อหลายชนิด บทความนี้อธิบายกลไกเหล่านี้เพื่อการอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

การดูดซับแคลเซียมของไมโทคอนเดรียได้รับการพิสูจน์ทางชีวเคมีในช่วงทศวรรษ 1960 แต่เอกลักษณ์ทางโมเลกุลของยูนิพอร์เตอร์ยังคงไม่เป็นที่ทราบจนกระทั่งปี 2011 เมื่อโปรตีนที่สร้างรูพรุน (MCU) ได้รับการระบุ ในขณะเดียวกัน งานวิจัยในช่วงปลายศตวรรษที่ 20 และต้นศตวรรษที่ 21 ได้ระบุตำแหน่งของการผลิตซูเปอร์ออกไซด์ในสายใยการหายใจและชี้แจงบทบาทคู่ของการส่งสัญญาณและการทำลายของสารออกซิไดซ์อนุมูลอิสระ ในขณะที่รูพรุนการเปลี่ยนแปลงสภาพซึมผ่านได้เชื่อมโยงกับภาวะแคลเซียมเกินและการตายของเซลล์

Debates

ROS ของไมโทคอนเดรียเป็นสัญญาณหลักหรือเป็นผลพลอยได้ที่ก่อให้เกิดความเสียหาย?

สารออกซิไดซ์อนุมูลอิสระจากไมโทคอนเดรียสามารถทำหน้าที่เป็นสัญญาณทางสรีรวิทยาในระดับต่ำ และเป็นตัวการของความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในระดับสูง และความสมดุลระหว่างบทบาทเหล่านี้ รวมถึงเงื่อนไขที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง ยังคงเป็นหัวข้อที่ได้รับการศึกษาอย่างต่อเนื่อง

Key figures

• Rosario Rizzuto
• Michael P. Murphy
• Martin Crompton

Seminal works

• rizzuto-2012
• destefani-2011
• murphy-2009

Frequently asked questions

ทำไมไมโทคอนเดรียจึงดูดซับแคลเซียม?

แคลเซียมที่เข้าสู่เมทริกซ์จะกระตุ้นเอนไซม์เมตาบอลิซึมที่สำคัญ ทำให้ไมโทคอนเดรียสามารถปรับการผลิตพลังงานให้เข้ากับสัญญาณของเซลล์ได้; ไมโทคอนเดรียยังช่วยบัฟเฟอร์ระดับแคลเซียมในไซโตซอลด้วย

สารออกซิไดซ์อนุมูลอิสระเป็นอันตรายเสมอไปหรือไม่?

ไม่ ในระดับต่ำที่ควบคุมได้ ROS ของไมโทคอนเดรียทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณ; อันตรายส่วนใหญ่เกิดขึ้นเมื่อการผลิตเกินกว่าการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระของเซลล์