ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันและฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียร

ฮีโมโกลบินชนิดแปรผัน (hemoglobin variants) คือรูปแบบโครงสร้างของฮีโมโกลบินที่เกิดจากการกลายพันธุ์ซึ่งเปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนของสายโกลบิน ส่วนใหญ่ไม่มีอาการทางคลินิก แต่บางชนิดอาจเปลี่ยนแปลงความสามารถในการละลาย ความสามารถในการจับออกซิเจน หรือความเสถียรของโมเลกุล ฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียร (unstable hemoglobins) เป็นกลุ่มย่อยที่สายโกลบินที่เปลี่ยนแปลงไปตกตะกอนภายในเซลล์เม็ดเลือดแดง ก่อตัวเป็นสารรวม (inclusions) ที่ทำให้อายุของเซลล์เม็ดเลือดแดงสั้นลงและอาจทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก (hemolytic anemia) ได้

Definition

ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันคือฮีโมโกลบินที่มีโครงสร้างผิดปกติซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนโกลบินที่เปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนของโปรตีน ส่วนฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียรคือฮีโมโกลบินชนิดแปรผันที่มีโครงสร้างเปลี่ยนแปลงไปทำให้เกิดการเสียสภาพ (denature) และตกตะกอนภายในเซลล์เม็ดเลือดแดง ก่อตัวเป็นสารรวมและลดอายุของเซลล์เม็ดเลือดแดง

Scope

หัวข้อนี้สำรวจฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเชิงโครงสร้าง (เชิงคุณภาพ) โดยรวม ผลที่ตามมาของการเปลี่ยนแปลงความสามารถในการละลาย ความสามารถในการจับออกซิเจน และความเสถียร รวมถึงความแตกต่างของฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียรที่ตกตะกอนเป็น inclusion bodies โรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียว ซึ่งเป็นฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเชิงโครงสร้างที่สำคัญที่สุดทางคลินิก จะกล่าวถึงในหัวข้อแยกต่างหากและมีการเชื่อมโยงไว้ที่นี่ นี่คือภาพรวมสำหรับการอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิกเฉพาะบุคคล

Core questions

• การเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนเพียงตัวเดียวสามารถเปลี่ยนแปลงความสามารถในการละลาย ความสามารถในการจับออกซิเจน หรือความเสถียรของฮีโมโกลบินได้อย่างไร?
• เหตุใดฮีโมโกลบินชนิดแปรผันส่วนใหญ่จึงไม่มีอาการทางคลินิก ในขณะที่บางชนิดทำให้เกิดโรค?
• อะไรคือสิ่งที่แยกแยะฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียรออกจากฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเชิงโครงสร้างอื่น ๆ?

Key concepts

• ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเชิงโครงสร้าง (เชิงคุณภาพ)
• ความสามารถในการจับออกซิเจนที่เปลี่ยนแปลงไป (ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันที่มีความสามารถในการจับสูงและต่ำ)
• ฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียรและการก่อตัวของ inclusion (Heinz) body
• ความสามารถในการละลายและการเกิดพอลิเมอร์ของฮีโมโกลบินชนิดแปรผัน
• การตรวจหาด้วยฮีโมโกลบินอิเล็กโทรโฟรีซิสและ HPLC
• ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันที่ไม่มีอาการทางคลินิกเทียบกับชนิดที่มีความสำคัญทางคลินิก
• Hb C และ Hb E ในฐานะฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเชิงโครงสร้างที่พบบ่อย

Mechanisms

การกลายพันธุ์ในยีนโกลบินสามารถทำให้เกิดการแทนที่ การขาดหายไป หรือการเพิ่มกรดอะมิโนในสายโกลบิน ซึ่งทำให้เกิดฮีโมโกลบินที่มีโครงสร้างผิดปกติ ผลกระทบทางหน้าที่ขึ้นอยู่กับตำแหน่งของการเปลี่ยนแปลง การแทนที่ที่พื้นผิวสัมผัสสามารถเลื่อนสมดุลระหว่างสถานะที่มีความสามารถในการจับสูงและต่ำ ทำให้เกิดฮีโมโกลบินชนิดแปรผันที่จับออกซิเจนแน่นเกินไปหรือปล่อยออกซิเจนเร็วเกินไป การเปลี่ยนแปลงที่ส่งผลต่อความสามารถในการละลายสามารถส่งเสริมการตกผลึกหรือการเกิดพอลิเมอร์ การกลายพันธุ์ที่รบกวนการพับตัวของสายโกลบินหรือการจับกับฮีมทำให้เกิดฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียร: สายโกลบินจะเสียสภาพ ตกตะกอนเป็น inclusion bodies (Heinz bodies) ที่ติดอยู่กับเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดง และเซลล์ที่ได้รับผลกระทบจะถูกกำจัดออกไปก่อนเวลาอันควร ทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก เนื่องจากตำแหน่งหลายตำแหน่งสามารถทนต่อการแทนที่ได้โดยไม่มีผลกระทบต่อหน้าที่ ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันส่วนใหญ่จึงไม่มีอาการทางคลินิกและถูกตรวจพบโดยบังเอิญจากการวิเคราะห์ฮีโมโกลบิน

Clinical relevance

ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันมักพบได้เป็นประจำในการตรวจฮีโมโกลบินด้วยวิธีอิเล็กโทรโฟรีซิสและโครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง และการแยกแยะฮีโมโกลบินชนิดแปรผันที่ไม่มีอาการทางคลินิกออกจากชนิดที่ทำให้เกิดการขนส่งออกซิเจนที่ผิดปกติหรือภาวะเม็ดเลือดแดงแตกเป็นส่วนหนึ่งของการแปลผลการทดสอบเหล่านี้ บทความนี้อธิบายถึงประเภทของฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

มีการจัดทำรายการฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเชิงโครงสร้างหลายร้อยชนิด แต่มีเพียงไม่กี่ชนิดเท่านั้นที่พบได้ในความถี่ที่สำคัญในประชากร โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Hb C และ Hb E พบได้บ่อยในแอฟริกาตะวันตกและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ตามลำดับ ซึ่งเช่นเดียวกับอัลลีลของโรคฮีโมโกลบินอื่น ๆ ความถี่ของพวกมันมีสาเหตุมาจากการคัดเลือกโดยมาลาเรีย Williams และ Weatherall ได้จัดให้ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเหล่านี้อยู่ในภาระโรคฮีโมโกลบินที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่แพร่หลายทั่วโลก

History

หลังจากการรับรู้ว่าฮีโมโกลบินรูปเคียวเป็นโรคระดับโมเลกุล การสำรวจฮีโมโกลบินด้วยวิธีอิเล็กโทรโฟรีซิสได้เผยให้เห็นรายการฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเชิงโครงสร้างที่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ โดยหลายชนิดตั้งชื่อตามสถานที่ที่ค้นพบ งานวิจัยด้านผลึกศาสตร์ของ Perutz เกี่ยวกับโครงสร้างฮีโมโกลบินได้ให้กรอบแนวคิดในการทำความเข้าใจว่าการแทนที่เฉพาะจุดเปลี่ยนแปลงการจับออกซิเจนและความเสถียรได้อย่างไร และการศึกษาอย่างเป็นระบบของฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียรได้ชี้แจงว่าการเสียสภาพและการก่อตัวของ inclusion bodies นำไปสู่ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกได้อย่างไร

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Max Perutz
• Hermann Lehmann

Seminal works

• williams-weatherall-2012
• weatherall-2010

Frequently asked questions

ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันทั้งหมดเป็นอันตรายหรือไม่?

ไม่ ฮีโมโกลบินชนิดแปรผันเชิงโครงสร้างส่วนใหญ่ไม่มีอาการทางคลินิกและพบโดยบังเอิญ มีเพียงชนิดที่เปลี่ยนแปลงความสามารถในการจับออกซิเจน ความสามารถในการละลาย หรือความเสถียรเท่านั้นที่มีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดผลกระทบทางคลินิก

อะไรทำให้ฮีโมโกลบิน 'ไม่เสถียร'?

ฮีโมโกลบินที่ไม่เสถียรมีการกลายพันธุ์ที่รบกวนการพับตัวที่เหมาะสมหรือการจับกับฮีม ทำให้โมเลกุลเสียสภาพและตกตะกอนภายในเซลล์เม็ดเลือดแดงเป็น inclusion bodies ซึ่งทำให้อายุของเซลล์สั้นลงและอาจทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตกได้