โรคฮีโมโกลบินผิดปกติ

โรคฮีโมโกลบินผิดปกติ (Hemoglobinopathies) เป็นกลุ่มของความผิดปกติทางพันธุกรรมของฮีโมโกลบิน ซึ่งเป็นโปรตีนที่ขนส่งออกซิเจนในเซลล์เม็ดเลือดแดง โดยแบ่งออกเป็นสองประเภทหลักตามกลไกการเกิดโรค ได้แก่ ชนิดโครงสร้างผิดปกติ (structural variants) ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ที่เปลี่ยนแปลงลำดับกรดอะมิโนของสายโกลบิน (ตัวอย่างคือฮีโมโกลบินเคียว) และชนิดธาลัสซีเมีย (thalassemias) ซึ่งเกิดจากการผลิตสายโกลบินในปริมาณที่ลดลง โรคทั้งสองกลุ่มนี้จัดอยู่ในกลุ่มโรคทางพันธุกรรมแบบยีนเดี่ยวที่พบได้บ่อยที่สุดทั่วโลก

Definition

โรคฮีโมโกลบินผิดปกติเป็นภาวะทางพันธุกรรมที่โครงสร้าง การสังเคราะห์ หรือความคงตัวของสายโกลบินหนึ่งสายหรือมากกว่านั้นของฮีโมโกลบินผิดปกติไป ทำให้เกิดความผิดปกติของโครงสร้าง (เช่น โรคโลหิตจางชนิดเซลล์เคียว) หรือการขาดแคลนเชิงปริมาณของการสังเคราะห์โกลบิน (ธาลัสซีเมีย)

Scope

เนื้อหาส่วนนี้จะช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจถึงโรคทางพันธุกรรมของฮีโมโกลบินและความผิดปกติของเซลล์เม็ดเลือดแดงที่เกี่ยวข้องซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มเดียวกันในสาขาโลหิตวิทยาทางคลินิก โดยจะแนะนำความแตกต่างระหว่างความบกพร่องเชิงคุณภาพ (โครงสร้าง) และเชิงปริมาณ (ธาลัสซีเมีย) พันธุกรรมของยีนโกลบิน และระบาดวิทยาโลกที่ได้รับอิทธิพลจากการคัดเลือกโดยมาลาเรีย รายละเอียดของแต่ละภาวะจะอยู่ในหัวข้อที่เกี่ยวข้อง; โหนดนี้เป็นภาพรวมเบื้องต้นมากกว่าคำแนะนำทางคลินิก

Sub-topics

• Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency
• Hemoglobin Variants and Unstable Hemoglobin
• Hereditary Spherocytosis
• Sickle Cell Disease
• Thalassemia

Core questions

• ความผิดปกติที่กำหนดเป็นชนิดโครงสร้าง (เชิงคุณภาพ) หรือความบกพร่องในการสังเคราะห์ (เชิงปริมาณ) ของฮีโมโกลบิน?
• กลุ่มยีนโกลบินใด (อัลฟาหรือเบต้า) ที่ได้รับผลกระทบ และสิ่งนี้เกี่ยวข้องกับระยะเวลาและระดับความรุนแรงทางคลินิกอย่างไร?
• พันธุศาสตร์ประชากรและการคัดเลือกโดยมาลาเรียอธิบายการกระจายทางภูมิศาสตร์ของโรคเหล่านี้ได้อย่างไร?

Key concepts

• ฮีโมโกลบินชนิดโครงสร้าง (เชิงคุณภาพ) ผิดปกติ
• ธาลัสซีเมีย (ความบกพร่องในการสังเคราะห์โกลบินเชิงปริมาณ)
• กลุ่มยีนอัลฟา-และเบต้า-โกลบิน
• ข้อได้เปรียบของพาหะ (heterozygote) ต่อมาลาเรีย
• การแยกฮีโมโกลบินด้วยไฟฟ้า (Hemoglobin electrophoresis) และ HPLC สำหรับการตรวจหาชนิดผิดปกติ
• การคัดกรองทารกแรกเกิดและพาหะ
• ภาวะพาหะร่วม (compound heterozygosity) (เช่น HbS/beta-thalassemia)

Mechanisms

ฮีโมโกลบินในผู้ใหญ่ (HbA) เป็นเตตระเมอร์ที่ประกอบด้วยสายอัลฟา-โกลบินสองสายและสายเบต้า-โกลบินสองสาย ซึ่งแต่ละสายจะจับกับกลุ่มฮีม การกลายพันธุ์ในยีนโกลบินทำให้เกิดโรคได้สองทางหลัก ในชนิดโครงสร้างผิดปกติ การเปลี่ยนแปลงรหัสพันธุกรรมจะเปลี่ยนสายโกลบิน ทำให้ฮีโมโกลบินที่เกิดขึ้นเกิดการรวมตัวกัน ไม่เสถียร หรือมีความสัมพันธ์กับออกซิเจนที่เปลี่ยนแปลงไป ฮีโมโกลบินเคียว ซึ่งการแทนที่กรดอะมิโนเพียงตัวเดียวทำให้ HbS ที่ไม่มีออกซิเจนเกิดการรวมตัวกัน เป็นต้นแบบ ในชนิดธาลัสซีเมีย การกลายพันธุ์จะลดหรือหยุดการสังเคราะห์สายโกลบินที่ปกติ ทำให้สายโกลบินที่ไม่ได้รับผลกระทบสะสมมากเกินไป ตกตะกอน และทำลายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดแดงและเซลล์เม็ดเลือดแดงที่โตเต็มที่ ทำให้เกิดภาวะสร้างเม็ดเลือดแดงที่ไม่มีประสิทธิภาพและภาวะเม็ดเลือดแดงแตก เนื่องจากกลุ่มยีนอัลฟา-โกลบินและเบต้า-โกลบินมีการแสดงออกที่เปลี่ยนแปลงไปตามพัฒนาการจากฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์ไปเป็นฮีโมโกลบินของผู้ใหญ่ ความผิดปกติของสายเบต้าจึงปรากฏอาการทางคลินิกหลังจากมีการเปลี่ยนผ่านในระยะรอบคลอดเท่านั้น ในขณะที่ความผิดปกติของสายอัลฟาที่รุนแรงจะแสดงอาการตั้งแต่ในครรภ์

Clinical relevance

โรคฮีโมโกลบินผิดปกติเป็นสาเหตุหลักของภาวะโลหิตจางทางพันธุกรรมทั่วโลก และเกี่ยวข้องกับการคัดกรองทารกแรกเกิด การตรวจหาพาหะ และการปฏิบัติการถ่ายเลือด การทำความเข้าใจความแตกต่างระหว่างชนิดโครงสร้างกับชนิดธาลัสซีเมียเป็นพื้นฐานสำคัญสำหรับการแปลผลการวิเคราะห์ฮีโมโกลบินและประวัติครอบครัว ข้อมูลนี้อธิบายถึงความผิดปกติในฐานะที่เป็นองค์ความรู้และไม่ใช่สิ่งทดแทนการวินิจฉัยหรือการจัดการรายบุคคล

Epidemiology

โรคฮีโมโกลบินผิดปกติกระจุกตัวอยู่ในภูมิภาคที่เคยมีการระบาดของมาลาเรียในอดีต ได้แก่ แอฟริกาใต้สะฮารา ลุ่มน้ำเมดิเตอร์เรเนียน ตะวันออกกลาง อนุทวีปอินเดีย และเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ ซึ่งสะท้อนถึงข้อได้เปรียบในการรอดชีวิตของพาหะต่อมาลาเรียชนิดรุนแรง การเคลื่อนย้ายประชากรทำให้โรคเหล่านี้แพร่กระจายไปทั่วโลก Weatherall และคณะอธิบายว่าโรคเหล่านี้เป็นภาระด้านสาธารณสุขทั่วโลกที่กำลังเพิ่มขึ้น โดยมีทารกที่ได้รับผลกระทบหลายแสนคนต่อปี และมีอุบัติการณ์เพิ่มขึ้นในภูมิภาคที่เคยได้รับผลกระทบน้อย

History

ยุคโมเลกุลของโรคเหล่านี้เริ่มต้นขึ้นเมื่อ Pauling และคณะในปี 1949 อธิบายโรคโลหิตจางชนิดเซลล์เคียวว่าเป็นโรคทางโมเลกุล และ Ingram ได้ระบุตำแหน่งของความบกพร่องที่เกิดจากการแทนที่กรดอะมิโนเพียงตัวเดียว ซึ่งทำให้ฮีโมโกลบินเป็นโปรตีนแรกที่โรคของมันถูกสืบย้อนไปถึงการกลายพันธุ์ที่ชัดเจน งานวิจัยคู่ขนานเกี่ยวกับธาลัสซีเมียได้กำหนดให้เป็นความบกพร่องเชิงปริมาณของการสังเคราะห์โกลบิน การตระหนักว่าความถี่สูงของอัลลีลเหล่านี้สะท้อนถึงการคัดเลือกโดยมาลาเรีย (สมมติฐานมาลาเรีย) ได้เชื่อมโยงโลหิตวิทยาทางคลินิกเข้ากับพันธุศาสตร์ประชากรและยังคงเป็นแนวคิดหลักที่สำคัญ

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Linus Pauling
• Vernon Ingram
• Martin Steinberg

Seminal works

• weatherall-2010
• williams-weatherall-2012
• piel-2017
• rund-2005

Frequently asked questions

ความแตกต่างระหว่างฮีโมโกลบินชนิดโครงสร้างผิดปกติกับธาลัสซีเมียคืออะไร?

ชนิดโครงสร้างผิดปกติเป็นความบกพร่องเชิงคุณภาพ: สายโกลบินถูกสร้างขึ้นในปริมาณปกติแต่มีลำดับที่เปลี่ยนแปลงไป (เช่น ฮีโมโกลบินเคียว) ธาลัสซีเมียเป็นความบกพร่องเชิงปริมาณ: สายโกลบินที่ปกติถูกสร้างขึ้นในปริมาณที่ลดลง ทำให้สายอื่นๆ มีปริมาณมากเกินไปจนเกิดความเสียหาย

ทำไมโรคฮีโมโกลบินผิดปกติจึงพบได้บ่อยในบางส่วนของโลก?

การมีอัลลีลของโรคฮีโมโกลบินผิดปกติเพียงยีนเดียวสามารถให้การป้องกันบางส่วนต่อมาลาเรียชนิดรุนแรงได้ ดังนั้นอัลลีลเหล่านี้จึงมีความถี่สูงในภูมิภาคที่เคยมีการระบาดของมาลาเรียในอดีตผ่านข้อได้เปรียบของพาหะ (heterozygote advantage)