การสังเคราะห์กรดน้ำดีและการไหลเวียนเอนเทอโรเฮปาติก

กรดน้ำดีเป็นโมเลกุลที่มีทั้งส่วนชอบน้ำและไม่ชอบน้ำ ซึ่งสังเคราะห์จากคอเลสเตอรอลในตับ ทำหน้าที่ทำให้อิมัลชันไขมันในอาหารและเป็นโมเลกุลส่งสัญญาณ หลังจากที่หลั่งเข้าสู่น้ำดีและปล่อยเข้าสู่ลำไส้ กรดน้ำดีส่วนใหญ่จะถูกดูดซึมกลับและส่งคืนไปยังตับ — ซึ่งเรียกว่าการไหลเวียนเอนเทอโรเฮปาติก — ทำให้กลุ่มกรดน้ำดีที่มีปริมาณค่อนข้างน้อยมีการหมุนเวียนหลายครั้งในแต่ละวันโดยมีการสูญเสียน้อยมาก

Definition

การสังเคราะห์กรดน้ำดีคือการเปลี่ยนคอเลสเตอรอลในตับให้เป็นกรดน้ำดีผ่านกระบวนการเอนไซม์ และการไหลเวียนเอนเทอโรเฮปาติกคือวงจรการรีไซเคิลที่กรดน้ำดีที่หลั่งออกมาถูกดูดซึมกลับจากลำไส้เล็กส่วนปลายและขนส่งกลับไปยังตับเพื่อนำกลับมาใช้ใหม่

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการเปลี่ยนคอเลสเตอรอลเป็นกรดน้ำดีปฐมภูมิ การคอนจูเกตและการหลั่ง การปรับเปลี่ยนในลำไส้เป็นกรดน้ำดีทุติยภูมิ การดูดซึมกลับที่ลำไส้เล็กส่วนปลายและตับ และการควบคุมแบบย้อนกลับที่รักษาสมดุลของกลุ่มกรดน้ำดี หัวข้อนี้จะกล่าวถึงสรีรวิทยาของกรดน้ำดีในฐานะรากฐานทางวิทยาศาสตร์พื้นฐานสำหรับโรคทางเดินน้ำดี ไม่ใช่การจัดการทางคลินิก

Core questions

• คอเลสเตอรอลถูกเปลี่ยนเป็นกรดน้ำดีปฐมภูมิได้อย่างไร และเอนไซม์ใดควบคุมอัตรานี้?
• กรดน้ำดีถูกคอนจูเกต หลั่ง และปรับเปลี่ยนโดยแบคทีเรียในลำไส้ให้เป็นกรดน้ำดีทุติยภูมิได้อย่างไร?
• กรดน้ำดีถูกดูดซึมกลับและส่งคืนไปยังตับได้อย่างไร และขนาดของกลุ่มกรดน้ำดีถูกควบคุมอย่างไร?
• การควบคุมแบบย้อนกลับผ่านตัวรับนิวเคลียร์รักษาสมดุลของการสังเคราะห์กรดน้ำดีได้อย่างไร?

Key concepts

• วิถีการสังเคราะห์แบบคลาสสิก (เป็นกลาง) และแบบทางเลือก (เป็นกรด)
• คอเลสเตอรอล 7-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส (CYP7A1) ในฐานะเอนไซม์จำกัดอัตรา
• กรดน้ำดีปฐมภูมิเทียบกับกรดน้ำดีทุติยภูมิ
• การคอนจูเกตกับไกลซีนและทอรีน
• ตัวขนส่งกรดน้ำดีที่ขึ้นกับโซเดียมที่ปลายยอดในลำไส้เล็กส่วนปลาย (ASBT)
• ตัวรับ Farnesoid X (FXR) และการควบคุมแบบย้อนกลับของ FGF19
• กลุ่มกรดน้ำดีและความถี่ในการรีไซเคิล

Mechanisms

ในวิถีคลาสสิก เอนไซม์คอเลสเตอรอล 7-อัลฟา-ไฮดรอกซิเลส (CYP7A1) เป็นตัวเริ่มต้นขั้นตอนจำกัดอัตราในการเปลี่ยนคอเลสเตอรอลเป็นกรดน้ำดีปฐมภูมิ ได้แก่ กรดโคลิกและกรดเคนโนดีออกซีโคลิก; นอกจากนี้ยังมีวิถีทางเลือก (แบบกรด) ที่มีส่วนร่วมด้วย กรดน้ำดีจะถูกคอนจูเกตกับไกลซีนหรือทอรีน หลั่งผ่านเยื่อหุ้มคาแนลิคูลาร์เข้าสู่น้ำดี และส่งไปยังลำไส้ ซึ่งแบคทีเรียจะทำการดีคอนจูเกตและดีไฮดรอกซิเลตให้เป็นกรดน้ำดีทุติยภูมิ เช่น กรดดีออกซีโคลิกและกรดลิโทโคลิก ตัวขนส่งกรดน้ำดีที่ขึ้นกับโซเดียมที่ปลายยอดในลำไส้เล็กส่วนปลาย (apical sodium-dependent bile acid transporter) จะดูดซึมกรดน้ำดีส่วนใหญ่กลับ ซึ่งจะกลับไปยังตับในเลือดพอร์ทัล กรดน้ำดีทำหน้าที่เป็นลิแกนด์สำหรับตัวรับนิวเคลียร์ FXR ซึ่ง — ร่วมกับการส่งสัญญาณ FGF19 ในลำไส้ — จะยับยั้ง CYP7A1 และส่งสัญญาณย้อนกลับเพื่อจำกัดการสังเคราะห์เพิ่มเติม รักษาสมดุลของกลุ่มกรดน้ำดีที่หมุนเวียนหลายครั้งในแต่ละมื้ออาหาร

Clinical relevance

สรีรวิทยาของกรดน้ำดีเป็นพื้นฐานของกลุ่มอาการโคเลสเตซิส ภาวะท้องร่วงจากกรดน้ำดีหลังโรคหรือการผ่าตัดลำไส้เล็กส่วนปลาย และการก่อตัวของนิ่วในถุงน้ำดี และยังเป็นเป้าหมายของการบำบัดที่ใช้กรดน้ำดีและมุ่งเป้าไปที่ FXR ข้อมูลนี้อธิบายชีววิทยาปกติที่ภาวะเหล่านั้นรบกวน; เป็นข้อมูลอ้างอิงและไม่ได้มีวัตถุประสงค์เพื่อการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

โครงสร้างของกรดน้ำดีหลักๆ ได้รับการอธิบายในต้นศตวรรษที่ 20 ซึ่งเป็นผลงานที่ Heinrich Wieland ได้รับการยอมรับ และแนวคิดของการไหลเวียนเอนเทอโรเฮปาติกพร้อมกับการดูดซึมกลับของกรดน้ำดีที่ดูดซึมจากลำไส้โดยตับได้รับการพัฒนาตลอดช่วงกลางศตวรรษในสาขาสรีรวิทยา การระบุ CYP7A1 ในภายหลังว่าเป็นเอนไซม์จำกัดอัตราและ FXR เป็นตัวรับกรดน้ำดีได้เชื่อมโยงวิถีนี้กับการควบคุมแบบย้อนกลับ

Seminal works

• russell-2003
• chiang-2009
• dawson-2009

Frequently asked questions

กรดน้ำดีปฐมภูมิและทุติยภูมิแตกต่างกันอย่างไร?

กรดน้ำดีปฐมภูมิ (กรดโคลิกและกรดเคนโนดีออกซีโคลิก) ถูกสังเคราะห์โดยตรงจากคอเลสเตอรอลในตับ ในขณะที่กรดน้ำดีทุติยภูมิ (เช่น กรดดีออกซีโคลิกและกรดลิโทโคลิก) ถูกผลิตขึ้นเมื่อแบคทีเรียในลำไส้ปรับเปลี่ยนกรดปฐมภูมิทางเคมี

ร่างกายรักษาสมดุลของกลุ่มกรดน้ำดีไม่ให้ลดลงได้อย่างไร?

กรดน้ำดีที่หลั่งออกมาประมาณร้อยละ 95 จะถูกดูดซึมกลับในลำไส้เล็กส่วนปลายและส่งคืนไปยังตับผ่านการไหลเวียนเอนเทอโรเฮปาติก ดังนั้นตับจึงจำเป็นต้องสังเคราะห์เพียงพอเพื่อทดแทนส่วนน้อยที่สูญเสียไปในอุจจาระเท่านั้น