สารกระตุ้นเบต้า-อะดรีเนอร์จิก

สารกระตุ้นเบต้า-อะดรีเนอร์จิกเป็นยาที่กระตุ้นตัวรับเบต้า-อะดรีโนเซพเตอร์ ซึ่งเป็นตัวรับที่เชื่อมโยงกับ Gs และทำให้ระดับ cyclic AMP เพิ่มขึ้น ผลของยาขึ้นอยู่กับชนิดย่อย: การกระตุ้นเบต้า-1 จะกระตุ้นหัวใจ, การกระตุ้นเบต้า-2 จะทำให้หลอดลมและกล้ามเนื้อเรียบอื่นๆ คลายตัว, และการกระตุ้นเบต้า-3 จะออกฤทธิ์หลักๆ ต่อเนื้อเยื่อเมตาบอลิซึมและกระเพาะปัสสาวะ สารกระตุ้นเบต้า-2 ที่จำเพาะเจาะจงชนิดย่อยเป็นหลักสำคัญในการรักษาทางเภสัชวิทยาของโรคทางเดินหายใจอุดกั้น

Definition

สารกระตุ้นเบต้า-อะดรีเนอร์จิกเป็นยาที่จับและกระตุ้นตัวรับเบต้า-อะดรีโนเซพเตอร์ ซึ่งเชื่อมโยงกับ Gs และเพิ่มระดับ cyclic AMP ภายในเซลล์ ทำให้เกิดการกระตุ้นหัวใจ (เบต้า-1), การคลายตัวของกล้ามเนื้อเรียบรวมถึงการขยายหลอดลม (เบต้า-2), หรือผลต่อเมตาบอลิซึมและกล้ามเนื้อดีทรูเซอร์ของกระเพาะปัสสาวะ (เบต้า-3)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมสารกระตุ้นเบต้าในชนิดย่อยเบต้า-1, เบต้า-2, และเบต้า-3 กลไกการทำงานผ่านสารส่งสัญญาณตัวที่สอง และบทบาททางเภสัชวิทยา เป็นข้อมูลอ้างอิงและให้ความรู้เกี่ยวกับกลุ่มยา และไม่มีคำแนะนำเรื่องขนาดยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Key concepts

• ชนิดย่อยของตัวรับเบต้า-1, เบต้า-2, และเบต้า-3
• การเชื่อมโยงกับ Gs และการเพิ่มขึ้นของ cyclic AMP
• การขยายหลอดลมผ่านการทำงานของเบต้า-2
• สารกระตุ้นเบต้า-2 ชนิดออกฤทธิ์สั้นเทียบกับชนิดออกฤทธิ์นาน
• การลดความไวของตัวรับและการเกิดภาวะดื้อยา
• การกระตุ้นหัวใจผ่านเบต้า-1

Mechanisms

ตัวรับเบต้า-อะดรีโนเซพเตอร์ทุกชนิดเชื่อมโยงกับโปรตีน Gs ชนิดกระตุ้น ซึ่งจะกระตุ้นเอนไซม์อะดีนิลไซเคลสและเพิ่มระดับ cyclic AMP ซึ่งจะไปกระตุ้นโปรตีนไคเนส A ในหัวใจ การกระตุ้นเบต้า-1 จะเพิ่มอัตราการเต้นและความแรงของการบีบตัว; ในกล้ามเนื้อเรียบของทางเดินหายใจและหลอดเลือด การกระตุ้นเบต้า-2 จะลดความไวต่อแคลเซียมและทำให้กล้ามเนื้อคลายตัว ทำให้เกิดการขยายหลอดลม; ตัวรับเบต้า-3 มีบทบาทในการออกฤทธิ์ในเนื้อเยื่อไขมันและกล้ามเนื้อดีทรูเซอร์ของกระเพาะปัสสาวะ การสัมผัสกับสารกระตุ้นเป็นเวลานานอาจทำให้ตัวรับเบต้าเกิดการลดความไว (desensitize) ผ่านกระบวนการฟอสโฟรีเลชันและการนำเข้าสู่เซลล์ (internalization) ซึ่งเป็นกลไกที่เกี่ยวข้องกับการเกิดภาวะดื้อยาเมื่อใช้ยาอย่างต่อเนื่อง ดังที่ได้กล่าวไว้ในการทบทวนเกี่ยวกับตัวรับอะดรีโนเซพเตอร์

Clinical relevance

สารกระตุ้นเบต้า-2 มีความสำคัญอย่างยิ่งในการจัดการโรคหอบหืดและโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังในฐานะยาขยายหลอดลม ในขณะที่การเลือกออกฤทธิ์ต่อเบต้า-1 มีความสำคัญในกรณีที่ต้องการกระตุ้นหัวใจหรือต้องการหลีกเลี่ยง การศึกษาแบบสุ่มขนาดใหญ่ เช่น Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial ได้กำหนดความเข้าใจเกี่ยวกับความปลอดภัยของสารกระตุ้นเบต้า-2 ชนิดออกฤทธิ์นาน ข้อมูลนี้อธิบายเภสัชวิทยาและหลักฐานจากการทดลองเพื่อการอ้างอิงและให้ความรู้เท่านั้น และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการสั่งยาหรือการตัดสินใจในการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

สารกระตุ้นเบต้า-2 เป็นหนึ่งในยาทางเดินหายใจที่ถูกสั่งจ่ายมากที่สุดทั่วโลก และการใช้งานในวงกว้างได้สร้างข้อมูลจากการทดลองแบบสุ่มและข้อมูลความปลอดภัยจำนวนมาก รวมถึงสัญญาณเกี่ยวกับยาเดี่ยวสารกระตุ้นเบต้า-2 ชนิดออกฤทธิ์นานในโรคหอบหืด ซึ่งได้รับการตรวจสอบในการศึกษา Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial

History

การแยกความแตกต่างระหว่างตัวรับเบต้าในหัวใจ (เบต้า-1) และกล้ามเนื้อเรียบ (เบต้า-2) เป็นผลมาจากการจัดหมวดหมู่ย่อยของ Lands และคณะในทศวรรษ 1960 โดยต่อยอดจากแผนการจำแนกอัลฟ่า/เบต้าดั้งเดิมของ Ahlquist การพัฒนายาที่เลือกออกฤทธิ์ต่อเบต้า-2 ทำให้เกิดการขยายหลอดลมโดยมีการกระตุ้นหัวใจน้อยลง และการแยกยาชนิดออกฤทธิ์สั้นออกจากยาชนิดออกฤทธิ์นานในภายหลัง พร้อมกับผลการศึกษาด้านความปลอดภัยจากการทดลองโรคหอบหืดขนาดใหญ่ ได้ปรับปรุงตำแหน่งทางเภสัชวิทยาของยาเหล่านี้

Debates

ความปลอดภัยของการใช้สารกระตุ้นเบต้า-2 ชนิดออกฤทธิ์นานในโรคหอบหืด

หลักฐานจากการทดลองทำให้เกิดความกังวลว่าสารกระตุ้นเบต้า-2 ชนิดออกฤทธิ์นานที่ใช้โดยไม่มีการใช้คอร์ติโคสเตียรอยด์ชนิดพ่นร่วมด้วย อาจเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ที่รุนแรงของโรคหอบหืดที่พบได้ยาก ซึ่งส่งผลต่อวิธีการศึกษาและการใช้ยาร่วมกันในกลุ่มนี้

Key figures

• Raymond Ahlquist
• Robert Lefkowitz
• Paul Insel

Seminal works

• insel-1996
• nelson-2006-smart
• bylund-1994

Frequently asked questions

เหตุใดสารกระตุ้นเบต้า-2 จึงทำให้ทางเดินหายใจคลายตัว ในขณะที่สารกระตุ้นเบต้า-1 กระตุ้นหัวใจ?

ทั้งสองชนิดเพิ่ม cyclic AMP แต่ตัวรับเบต้า-2 มีอยู่มากในกล้ามเนื้อเรียบของทางเดินหายใจซึ่งการตอบสนองคือการคลายตัว ในขณะที่ตัวรับเบต้า-1 มีอยู่มากในหัวใจซึ่งการตอบสนองคือการเพิ่มอัตราการเต้นและความแรง; การเลือกออกฤทธิ์ต่อชนิดย่อยทำให้ยาออกฤทธิ์ต่อเนื้อเยื่อหนึ่งมากกว่าอีกเนื้อเยื่อหนึ่ง

การลดความไวของตัวรับมีความหมายอย่างไรสำหรับสารกระตุ้นเบต้า?

การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องสามารถทำให้ตัวรับเบต้าเกิดการฟอสโฟรีเลชันและนำเข้าสู่เซลล์ ซึ่งลดการตอบสนองเมื่อเวลาผ่านไป กลไกนี้ช่วยอธิบายการเกิดภาวะดื้อยาเมื่อใช้ยาอย่างต่อเนื่อง