แอมเฟตามีนและสารกระตุ้นซิมพาโทมิเมติก

แอมเฟตามีนเป็นสารกระตุ้นซิมพาโทมิเมติกทางอ้อม ซึ่งการออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลางเกิดจากการบังคับให้มีการหลั่งสารสื่อประสาทโมโนเอมีน โดยเฉพาะโดปามีนและนอร์อะดรีนาลีน เข้าสู่ไซแนปส์ ในฐานะที่เป็นสารกระตุ้นชนิดซับสเตรต (substrate-type releasers) พวกมันออกฤทธิ์ต่อตัวขนส่งโมโนเอมีนในลักษณะที่แตกต่างจากสารกระตุ้นที่ยับยั้งการดูดกลับ ทำให้เกิดการกระตุ้นที่รุนแรง การเคลื่อนไหว และผลเสริมแรง

Definition

แอมเฟตามีนเป็นสารกระตุ้นซิมพาโทมิเมติกในกลุ่มฟีนิลเอทิลามีนที่เพิ่มความเข้มข้นของโดปามีนและนอร์อะดรีนาลีนในไซแนปส์ โดยหลักแล้วโดยการทำหน้าที่เป็นซับสเตรตของตัวขนส่งที่ส่งเสริมการขนส่งย้อนกลับ (efflux) และรบกวนการเก็บโมโนเอมีนในถุงบรรจุ (vesicular monoamine storage)

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเภสัชวิทยาโมเลกุลของแอมเฟตามีนและสารกระตุ้นซิมพาโทมิเมติกที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด: วิธีที่พวกมันเข้าสู่เซลล์ประสาทผ่านตัวขนส่ง, การกระจายตัวของสารที่เก็บไว้ในถุงบรรจุ (vesicular stores), และการย้อนกลับทิศทางของตัวขนส่งเพื่อขับเคลื่อนการหลั่งโมโนเอมีนแบบไม่ใช้ถุงบรรจุ (non-vesicular monoamine efflux) มันเปรียบเทียบกลไกการหลั่งนี้กับการยับยั้งการดูดกลับ และเชื่อมโยงการเพิ่มขึ้นของโดปามีนที่เกิดขึ้นกับรางวัลและความเสี่ยงต่อการติดยาเสพติด นี่คือข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไก ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• แอมเฟตามีนทำให้เกิดการหลั่งโมโนเอมีนได้อย่างไร แทนที่จะเพียงแค่ยับยั้งการดูดกลับ?
• ตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มพลาสมาและตัวขนส่งโมโนเอมีนในถุงบรรจุ (vesicular monoamine transporter) มีบทบาทอย่างไรในการออกฤทธิ์ของแอมเฟตามีน?
• เหตุใดกลไกการหลั่งจึงนำไปสู่ศักยภาพในการเสริมแรงและการใช้ในทางที่ผิดที่รุนแรง?

Key concepts

• การออกฤทธิ์ซิมพาโทมิเมติกทางอ้อม
• สารหลั่งโมโนเอมีนชนิดซับสเตรต
• การขนส่งย้อนกลับ (การหลั่งออกนอกเซลล์โดยตัวขนส่ง)
• การรบกวนตัวขนส่งโมโนเอมีนในถุงบรรจุ (VMAT)
• การเพิ่มขึ้นของโดปามีนและนอร์อะดรีนาลีน
• การเสริมแรงและความเสี่ยงต่อการใช้ในทางที่ผิด

Key theories

แบบจำลองการขนส่งย้อนกลับโดยตัวขนส่ง (efflux)

แอมเฟตามีนถูกดูดซึมเข้าสู่เซลล์ในฐานะซับสเตรตโดยตัวขนส่งโมโนเอมีน และโดยการทำให้ความชันข้ามเยื่อหุ้มเซลล์และความชันของถุงบรรจุยุบตัวลง ทำให้ตัวขนส่งทำงานย้อนกลับ ปล่อยโดปามีนและนอร์อะดรีนาลีนเข้าสู่ไซแนปส์โดยไม่ขึ้นกับศักย์ไฟฟ้าของเซลล์ประสาทและการรวมตัวของถุงบรรจุ

Mechanisms

แอมเฟตามีนเป็นซับสเตรตของตัวขนส่งที่มีคุณสมบัติชอบไขมัน (lipophilic transporter substrates) พวกมันถูกนำเข้าสู่เซลล์ประสาทโมโนเอมีนโดยตัวขนส่งโดปามีน นอร์อะดรีนาลีน และเซโรโทนิน และเมื่อเข้าไปภายในแล้ว พวกมันจะรบกวนตัวขนส่งโมโนเอมีนในถุงบรรจุ (vesicular monoamine transporter) และทำให้ความชันของโปรตอนที่กักเก็บสารสื่อประสาทไว้ในถุงบรรจุอ่อนแอลง การเพิ่มขึ้นของโมโนเอมีนในไซโตพลาสซึมที่เกิดขึ้น พร้อมกับการกระจายตัวของตัวขนส่งและการเปลี่ยนแปลงความชันของไอออนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้ตัวขนส่งที่เยื่อหุ้มพลาสมาทำงานย้อนกลับและปั๊มสารสื่อประสาทออกจากเซลล์ ซึ่งเป็นการหลั่งแบบไม่ใช้ถุงบรรจุและไม่ขึ้นกับศักย์ไฟฟ้าของเซลล์ประสาท (action-potential-independent) (Sulzer, 2005) กลไกการหลั่งนี้แตกต่างจากสารยับยั้งการดูดกลับ ซึ่งเพียงแค่ชะลอการกำจัดสารสื่อประสาทที่หลั่งออกมาแล้ว การถ่ายภาพแบบเปรียบเทียบโดยตรงแสดงให้เห็นว่าแอมเฟตามีนและเมทิลเฟนิเดตเพิ่มโดปามีนผ่านเส้นทางที่แตกต่างกัน (Schiffer et al., 2006) การเพิ่มขึ้นของโดปามีนอย่างเห็นได้ชัดในวิถีเมโซลิมบิก (mesolimbic pathways) เชื่อมโยงกลไกนี้กับการเสริมแรงและความเสี่ยงต่อการติดยาเสพติด (Heal et al., 2013; Volkow et al., 2016)

Clinical relevance

แอมเฟตามีนเป็นสารที่มีความสำคัญทางเภสัชวิทยาในการจัดการความสนใจและความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับบางชนิด และเป็นสารควบคุมตามตารางเนื่องจากมีศักยภาพในการใช้ในทางที่ผิด ลักษณะทางกลไกอธิบายทั้งประสิทธิภาพในการเพิ่มการส่งสัญญาณของคาเทโคลามีนและความเสี่ยงต่อการใช้ในทางที่ผิด ข้อมูลนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อการศึกษาและไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยาหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

Epidemiology

สารกระตุ้นประเภทแอมเฟตามีนเป็นหนึ่งในสารออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทที่ใช้กันอย่างแพร่หลายทั้งในการแพทย์และในบริบทที่ไม่ใช่ทางการแพทย์ และประวัติทางคลินิกอันยาวนานของพวกมันครอบคลุมการใช้เป็นยาลดความอยากอาหาร ตัวช่วยเพิ่มประสิทธิภาพ และการรักษาความผิดปกติทางความสนใจ (Heal et al., 2013) ข้อมูลความชุกและอันตรายโดยละเอียดจะกล่าวถึงในวรรณกรรมที่เน้นเรื่องการพึ่งพาสารเสพติด

History

แอมเฟตามีนถูกสังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในปี 1887 และนำมาใช้ในการแพทย์ในทศวรรษ 1930 หลังจากนั้นก็มีการใช้อย่างแพร่หลายและบางครั้งก็ไม่ได้รับการควบคุม ก่อนที่ศักยภาพในการใช้ในทางที่ผิดและการพัฒนากฎระเบียบจะปรับเปลี่ยนบทบาทของมัน ความเข้าใจทางเภสัชวิทยาเกี่ยวกับกลไกการหลั่งของมันได้รับการรวบรวมผ่านการวิจัยตัวขนส่งในภายหลัง (Heal et al., 2013; Sulzer, 2005)

Debates

ผลของแอมเฟตามีนอธิบายได้ดีที่สุดด้วยการขนส่งย้อนกลับเพียงอย่างเดียวหรือไม่?

แม้ว่าการหลั่งออกนอกเซลล์โดยตัวขนส่งจะเป็นแบบจำลองที่โดดเด่น แต่การมีส่วนร่วมสัมพัทธ์ของการพร่องของถุงบรรจุ การเคลื่อนย้ายของตัวขนส่ง และการนำไฟฟ้าของตัวขนส่งที่คล้ายช่องสัญญาณต่อการหลั่งที่เกิดจากแอมเฟตามีนยังคงเป็นประเด็นที่กำลังมีการถกเถียงเชิงกลไกอย่างต่อเนื่อง

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

แอมเฟตามีนแตกต่างจากเมทิลเฟนิเดตในระดับโมเลกุลอย่างไร?

แอมเฟตามีนเป็นซับสเตรตของตัวขนส่งที่ขับเคลื่อนการหลั่ง (efflux) โดปามีนและนอร์อะดรีนาลีนอย่างกระตือรือร้น ในขณะที่เมทิลเฟนิเดตยับยั้งตัวขนส่งเพื่อชะลอการดูดกลับ ทั้งสองชนิดเพิ่มคาเทโคลามีนนอกเซลล์ แต่ด้วยกลไกที่แตกต่างกัน

เหตุใดแอมเฟตามีนจึงถูกเรียกว่าสารซิมพาโทมิเมติกทางอ้อม?

พวกมันเลียนแบบการกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติก ไม่ใช่โดยการจับกับตัวรับอะดรีเนอร์จิกโดยตรง แต่โดยอ้อม โดยการเพิ่มความพร้อมใช้งานของคาเทโคลามีนของร่างกายเองในไซแนปส์