Трансгенерационное эпигенетическое наследование

Трансгенерационное эпигенетическое наследование — это передача эпигенетической информации (без изменений в последовательности ДНК) через поколения, включая потомство, которое никогда не подвергалось воздействию исходного триггера. Это одна из наиболее обсуждаемых тем в эпигенетике, поскольку геном подвергается почти полной эпигенетической перепрограммированию в зародышевой линии и на ранних стадиях эмбрионального развития, что должно стирать большинство приобретенных меток.

Definition

Трансгенерационное эпигенетическое наследование — это стабильная передача эпигенетического состояния, вызванного факторами окружающей среды или экспериментально, через зародышевую линию поколениям, которые не подвергались непосредственному воздействию индуцирующего условия, опосредованная такими носителями, как метилирование ДНК, состояния хроматина или малые РНК, а не изменением последовательности ДНК.

Scope

Эта статья различает межпоколенческие и истинно трансгенерационные эффекты, объясняет барьер перепрограммирования, который должна преодолеть любая наследуемая метка, рассматривает потенциальные носители наследуемой информации и сопоставляет данные, полученные на модельных организмах, с гораздо более слабыми данными, полученными на людях. Это справочное изложение механизмов и стандартов доказательности, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как отличить истинное трансгенерационное наследование от прямых (межпоколенческих) эффектов воздействия?
• Какие молекулярные носители могут пережить перепрограммирование зародышевой линии и эмбриона?
• Насколько сильны доказательства у млекопитающих по сравнению с растениями, нематодами и мухами?
• Какие экспериментальные контроли необходимы для утверждения о наследовании у человека?

Key concepts

• Межпоколенческие и трансгенерационные эффекты
• Перепрограммирование зародышевой линии и эмбриона
• Импринтированные и избегающие перепрограммирования локусы
• Наследование, опосредованное малыми РНК
• Учет поколений F0-F1-F2-F3
• Смешивающие факторы, связанные с общей средой и генетикой

Mechanisms

Чтобы приобретенная под воздействием окружающей среды метка была унаследована трансгенерационно, она должна попасть в зародышевую линию и пережить две волны общегеномного перепрограммирования — одну в первичных половых клетках и одну после оплодотворения, — которые обычно стирают метилирование и сбрасывают хроматин (Reik et al., 2001). Кандидаты на роль носителей, которые могут избежать стирания или быть восстановлены, включают определенные состояния метилирования ДНК, сохраненные модификации гистонов и малые РНК зародышевой линии (Heard & Martienssen, 2014). Центральное значение имеет учет поколений: поскольку беременная самка F0, ее плод F1 и зародышевая линия F2 внутри этого плода подвергаются непосредственному воздействию, только эффекты, сохраняющиеся до F3 (или F2 через отцовскую линию), демонстрируют истинную трансгенерационную передачу. Отчет Anway et al. (2005) о винклозолин-индуцированных эффектах, сохраняющихся через поколения у крыс, является часто цитируемым, но также часто подвергающимся тщательному анализу примером (Heard & Martienssen, 2014).

Clinical relevance

Эта тема определяет, как следует интерпретировать и оценивать утверждения о том, что воздействия предков влияют на здоровье потомков. Данная статья описывает механизмы и стандарты доказательности и не является основанием для индивидуальной диагностики, прогноза или лечения.

Epidemiology

Надежные экспериментальные доказательства трансгенерационного эпигенетического наследования получены в основном на растениях и беспозвоночных, таких как Caenorhabditis elegans, с более ограниченными и оспариваемыми доказательствами у млекопитающих; данные по человеку в значительной степени являются наблюдательными и не могут легко исключить общую среду или генетические смешивающие факторы (Heard & Martienssen, 2014; Cavalli & Heard, 2019).

History

Интерес к негенетическому наследованию возрос по мере картирования перепрограммирования зародышевой линии (Reik et al., 2001) и по мере того, как эксперименты на животных сообщали о сохранении индуцированных фенотипов через поколения (Anway et al., 2005). Обзор Heard и Martienssen 2014 года, с характерным подзаголовком «Мифы и механизмы», установил современные стандарты доказательности, отделив хорошо подтвержденные данные по беспозвоночным и растениям от чрезмерно интерпретированных утверждений по млекопитающим.

Debates

Установлено ли истинное трансгенерационное наследование у млекопитающих?

Критики утверждают, что многие сообщения о млекопитающих не достигают поколения F3, не имеют адекватных контролей или не могут исключить продолжающееся прямое воздействие и генетические смешивающие факторы, поэтому самые сильные механистические доказательства остаются у растений и беспозвоночных.

Key figures

• Edith Heard
• Robert Martienssen
• Wolf Reik
• Michael Skinner
• Giacomo Cavalli

Seminal works

• reik-2001
• anway-2005
• heard-martienssen-2014

Frequently asked questions

Почему трансгенерационное наследование так трудно доказать у млекопитающих?

Поскольку геном млекопитающих эпигенетически перепрограммируется дважды — в зародышевой линии и после оплодотворения — приобретенные метки обычно стираются, и поскольку воздействие на беременную самку одновременно воздействует на плод и его зародышевую линию, демонстрация наследования требует наблюдения как минимум трех поколений в контролируемых условиях.

Что переносит эпигенетическую информацию между поколениями?

Кандидаты на роль носителей включают определенные состояния метилирования ДНК, сохраненные модификации гистонов и малые РНК в зародышевой линии, но то, какие из них действуют и насколько надежно, различается у разных видов и остается активным вопросом исследований.