Экологическая эпигенетическая пластичность

Экологическая эпигенетическая пластичность относится к способности эпигенома изменяться под воздействием сигналов окружающей среды — диеты, стресса, гормонов, токсикантов и других воздействий — вызывая изменения в регуляции генов, которые могут быть временными или устойчивыми, но при этом оставляют последовательность ДНК нетронутой. Это механистическая основа того, как жизненный опыт и окружение внедряются в молекулярный контроль генома.

Definition

Экологическая эпигенетическая пластичность — это модификация эпигенетических меток, реагирующая на окружающую среду — главным образом метилирование ДНК, модификации гистонов и некодирующие РНК — которая изменяет экспрессию генов без изменения последовательности ДНК, позволяя регуляторному состоянию генома адаптироваться к внешним и внутренним условиям.

Scope

Эта статья охватывает, как воздействия окружающей среды преобразуются в эпигенетические метки, задействованные молекулярные уровни (метилирование ДНК, модификация гистонов, некодирующие РНК), иллюстративные экспериментальные системы и вопрос обратимости. Она рассматривает пластичность как свойство эпигенома внутри индивидуума; передача потомству рассматривается в родственной статье о трансгенерационном наследовании.

Core questions

• Какими молекулярными путями сигналы окружающей среды изменяют эпигенетические метки?
• Какие воздействия вызывают устойчивые по сравнению с временными эпигенетическими изменениями?
• Обратимы ли эпигенетические изменения, вызванные окружающей средой?
• Как пластичность можно отличить от случайного эпигенетического дрейфа или генетической изменчивости?

Key concepts

• Чувствительность метилирования ДНК
• Модификация гистонов и ремоделирование хроматина
• Регуляция некодирующими РНК
• Метастабильные эпиаллели
• Обратимость и эпигенетическое редактирование
• Критические окна чувствительности
• Эпигенетический дрейф

Mechanisms

Экологические сигналы действуют через метаболические, гормональные и сигнальные пути, которые сходятся на ферментах, записывающих, стирающих и считывающих эпигенетические метки (Jaenisch & Bird, 2003). Поступление метильных доноров с пищей, глюкокортикоидная сигнализация и химические воздействия могут изменять метилирование ДНК и состояния гистонов в специфических локусах, изменяя транскрипцию (Feil & Fraga, 2012). Классические экспериментальные демонстрации включают зависимое от материнского ухода метилирование промотора глюкокортикоидного рецептора у потомства крыс (Weaver et al., 2004) и зависимое от диеты и бисфенола-А метилирование метастабильного эпиаллеля agouti у мышей, где дополнительное питание матери противодействовало вызванной воздействием гипометилированию (Dolinoy et al., 2007). Такие локусы особенно чувствительны, поскольку их метилирование устанавливается вероятностно во время развития.

Clinical relevance

Эпигенетическая пластичность объясняет, как воздействия окружающей среды могут способствовать изменению восприимчивости к заболеваниям, и обеспечивает концептуальную основу для эпигенетических биомаркеров воздействия. Эта статья является механистическим справочником; она не поддерживает индивидуальные диагностические или лечебные решения.

Epidemiology

Данные о влиянии окружающей среды на пластичность у человека в значительной степени получены из обсервационных исследований, связывающих такие воздействия, как курение, голод и загрязнители, с дифференциальным метилированием ДНК, дополненных контролируемыми моделями на животных, которые устанавливают причинно-следственную связь (Feil & Fraga, 2012; Cavalli & Heard, 2019). Размеры эффектов в отдельных локусах часто невелики, и разграничение изменений, вызванных воздействием, от генетической и стохастической изменчивости является постоянной методологической проблемой.

History

Признание того, что эпигеном может настраиваться под воздействием окружающей среды, сформировалось в начале 2000-х годов, когда Яениш и Бёрд (Jaenisch & Bird, 2003) представили его как интегратор внутренних и внешних сигналов. Модели на животных, изучающие материнский уход (Weaver et al., 2004) и мышей agouti (Dolinoy et al., 2007), стали каноническими демонстрациями того, что окружающая среда формирует метилирование в определенных локусах, что заложило основу для более широкой области, рассмотренной Файлем и Фрагой (Feil & Fraga, 2012).

Debates

Насколько обратимы эпигенетические метки, вызванные окружающей средой?

Некоторые метки, связанные с воздействием, кажутся стабильными в течение длительных периодов, в то время как другие являются временными или фармакологически обратимыми, и степень, в которой пластичность может быть целенаправленно обращена без нецелевых эффектов, остается активным вопросом.

Key figures

• Rudolf Jaenisch
• Adrian Bird
• Michael Meaney
• Moshe Szyf
• Randy Jirtle
• Dana Dolinoy

Seminal works

• jaenisch-bird-2003
• weaver-2004
• dolinoy-2007
• feil-fraga-2012

Frequently asked questions

Являются ли эпигенетические изменения, вызванные окружающей средой, постоянными?

Не обязательно. Некоторые из них являются временными и обратимыми после прекращения воздействия, в то время как другие сохраняются в течение длительных периодов; долговечность зависит от локуса, типа клетки и времени воздействия в процессе развития.

Что такое метастабильный эпиаллель?

Локус, эпигенетическое состояние которого устанавливается вероятностно на ранних стадиях развития, так что генетически идентичные индивидуумы могут иметь различные, стабильные состояния метилирования — что делает его чувствительным индикатором влияния окружающей среды, как показано на примере мыши agouti.