Симпатомиметические и инотропные средства

Симпатомиметические и инотропные средства — это классы лекарственных препаратов, которые увеличивают силу или частоту сердечных сокращений и модулируют сосудистый тонус, либо имитируя действие симпатической нервной системы на адренергические рецепторы, либо действуя ниже по течению на сократительный аппарат кардиомиоцита. Эта группа включает катехоламины, ингибиторы фосфодиэстеразы, сердечные гликозиды и новые сенсибилизаторы кальция, и она занимает центральное место в фармакологии острой сердечной недостаточности и циркуляторного шока.

Definition

Симпатомиметики — это средства, которые воспроизводят или усиливают действия симпатической нервной системы, как правило, через адренергические рецепторы; положительные инотропные (кардиотонические) средства — это препараты, которые увеличивают сократительную силу миокарда, будь то путем адренергической стимуляции, ингибирования распада циклических нуклеотидов, ингибирования натрий-калиевой АТФазы или сенсибилизации сократительных белков к кальцию.

Scope

Эта область знакомит читателя со средствами, повышающими сократимость сердца (положительный инотропный эффект), и с симпатомиметиками, которые действуют на адренергические рецепторы, влияя на сердце и сосудистую систему. Она объединяет четыре темы — катехоламиновые препараты, ингибиторы фосфодиэстеразы, сердечные гликозиды и другие инотропные средства (в частности, сенсибилизаторы кальция) — по их различным механизмам действия. Это справочный и образовательный обзор фармакологии, а не клиническое руководство, и он не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуальному лечению.

Sub-topics

• Сердечные гликозиды
• Катехоламиновые препараты
• Другие инотропные средства
• Ингибиторы фосфодиэстеразы

Core questions

• Какими различными молекулярными механизмами лекарства увеличивают сократимость миокарда?
• Как подтипы адренергических рецепторов (альфа-1, бета-1, бета-2, дофаминергические) соотносятся с сердечно-сосудистыми эффектами симпатомиметических препаратов?
• Почему большинство положительных инотропов не смогли улучшить, а некоторые ухудшили долгосрочную выживаемость при сердечной недостаточности?
• Как конвергентные роли внутриклеточного кальция и циклического АМФ объединяют эти, казалось бы, разнородные классы лекарств?

Key concepts

• Положительный инотропный эффект (увеличение сократительной силы)
• Адренергические рецепторы (альфа-1, бета-1, бета-2) и дофаминергические рецепторы
• Сигнализация циклического АМФ и протеинкиназы А
• Внутриклеточный кальциевый обмен и натрий-калиевая АТФаза
• Сенсибилизация сократительных белков к кальцию
• Инотропия против хронотропии и компромисс в отношении потребности миокарда в кислороде
• Симпатомиметические против прямых (пост-рецепторных) инотропных механизмов

Mechanisms

Средства, рассматриваемые в этой области, сходятся на внутриклеточном кальции, который запускает сокращение сердца, но достигают его разными путями. Катехоламины и другие адренергические агонисты стимулируют бета-1 рецепторы, повышая циклический АМФ через Gs-связанную аденилатциклазу и увеличивая поступление кальция и сократительную силу; их альфа- и бета-2 действия добавляют сосудистые эффекты. Ингибиторы фосфодиэстеразы-3 блокируют распад циклического АМФ, вызывая инотропный эффект и вазодилатацию без прямого связывания с рецепторами. Сердечные гликозиды ингибируют сарколеммальную натрий-калиевую АТФазу, косвенно повышая внутриклеточный кальций через натрий-кальциевый обменник. Сенсибилизаторы кальция, такие как левосимендан, увеличивают чувствительность сократительных белков к существующему кальцию. Поскольку повышенная сократимость увеличивает потребность миокарда в кислороде и, для циклических АМФ-зависимых средств, может способствовать аритмии, этот класс иллюстрирует повторяющийся фармакологический компромисс между краткосрочной гемодинамической пользой и долгосрочным риском.

Clinical relevance

Эти средства являются частью фармакологического словаря острой сердечной недостаточности и шока, и понимание их механизмов лежит в основе оценки сердечно-сосудистых исследований. Последовательная тема в доказательствах заключается в том, что препараты, которые остро улучшают сократимость, как правило, не улучшали выживаемость при хроническом применении, что само по себе является важным концептуальным уроком. Эта статья описывает механизмы и структуру доказательств; она не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений и не содержит информации о дозировке.

Evidence & guidelines

Крупные рандомизированные исследования формируют понимание этой области лекарственных средств: исследование Digitalis Investigation Group по дигоксину, PROMISE и OPTIME-CHF по милринону, SURVIVE по левосимендану против добутамина, а также сравнение дофамина и норэпинефрина при шоке в исследовании SOAP II. Современные рекомендации по сердечной недостаточности, такие как рекомендации ESC 2021 года по сердечной недостаточности, суммируют ограниченную и в основном поддерживающую роль этих средств. Содержание рекомендаций здесь приводится только для ориентации и не воспроизводится в качестве рекомендаций.

History

Фармакология этой области началась с описания Уильямом Уизерингом в 1785 году наперстянки (дигиталиса) для лечения водянки, что стало первым систематическим исследованием сердечного гликозида. Адренергическая фармакология была переосмыслена в 1948 году, когда Раймонд Алквист предложил альфа- и бета-адренергические рецепторы, а последующая молекулярная характеристика этих рецепторов (работа, связанная с Робертом Лефковицем и коллегами) объяснила подтип-специфические действия симпатомиметиков. Ингибиторы фосфодиэстеразы и сенсибилизаторы кальция появились в конце двадцатого века как попытки достичь инотропного эффекта посредством пост-рецепторных механизмов, а последующие исследования выживаемости изменили роль всего класса.

Debates

Следует ли использовать положительные инотропы помимо краткосрочной гемодинамической поддержки?

Острая польза для сократимости неоднократно не приводила к улучшению выживаемости, а некоторые средства увеличивали смертность при хроническом применении, поэтому долгосрочная роль инотропии остается спорной и, как правило, ограничивается поддерживающими или паллиативными контекстами.

Key figures

• William Withering
• Raymond Ahlquist
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• de-backer-2010
• mcdonagh-2021
• lymperopoulos-2013

Frequently asked questions

В чем разница между симпатомиметиком и инотропом?

Симпатомиметик имитирует действие симпатической нервной системы, воздействуя на адренергические рецепторы; инотроп — это любое лекарство, которое изменяет сократительную силу. Многие симпатомиметики (такие как катехоламины) являются положительными инотропами, но инотропы также включают такие средства, как сердечные гликозиды и сенсибилизаторы кальция, которые действуют через неадренергические механизмы.

Почему положительные инотропные препараты часто не улучшают выживаемость?

Большинство положительных инотропов увеличивают сократимость, повышая внутриклеточный кальций или циклический АМФ, что также увеличивает потребность миокарда в кислороде и риск аритмии; в нескольких крупных исследованиях эти эффекты нивелировали гемодинамическую пользу, поэтому хроническое применение, как правило, не продлевало, а иногда сокращало выживаемость.