Ингибиторы фосфодиэстеразы

Ингибиторы фосфодиэстеразы — это лекарственные средства, блокирующие ферменты, расщепляющие циклические нуклеотиды, что приводит к повышению внутриклеточного циклического АМФ или циклического ГМФ. В кардиоваскулярном контексте инотропные представители — это ингибиторы фосфодиэстеразы-3, такие как милринон, которые увеличивают сократимость сердца и расширяют кровеносные сосуды, за что их называют «инодилататорами», при этом не действуя непосредственно на адренергические рецепторы.

Definition

Ингибиторы фосфодиэстеразы — это агенты, которые ингибируют одну или несколько изоформ ферментов фосфодиэстеразы, гидролизующих циклический АМФ и циклический ГМФ; сердечные инотропы этого класса являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы-3, которые повышают циклический АМФ в кардиомиоцитах и гладких мышцах сосудов.

Scope

Эта тема охватывает семейство ферментов фосфодиэстеразы как мишень для лекарственных средств, с акцентом на ингибиторы ФДЭ3, используемые в качестве положительных инотропов в сердечно-сосудистой фармакологии. Она механистически сопоставляет их с катехоламинами и отмечает более широкое суперсемейство фосфодиэстеразы. Это справочная фармакологическая статья, не содержащая рекомендаций по дозировке или индивидуальному лечению.

Core questions

• Как ингибирование фосфодиэстеразы-3 одновременно вызывает положительный инотропный эффект и вазодилатацию?
• Почему механизм описывается как независимый от адренергических рецепторов, и какое преимущество это дает при десенсибилизированном больном сердце?
• Почему инотропные ингибиторы фосфодиэстеразы улучшали гемодинамику, но не улучшали, а в некоторых исследованиях ухудшали выживаемость?

Key concepts

• Суперсемейство ферментов фосфодиэстеразы и изоформная селективность
• Циклический АМФ и циклический ГМФ как вторичные мессенджеры
• Ингибирование ФДЭ3 и повышенный циклический АМФ в кардиомиоцитах
• Инодилатирующий эффект (комбинированная инотропия и вазодилатация)
• Инотропия, независимая от адренергических рецепторов
• Риск аритмии от повышенного циклического АМФ

Mechanisms

Фосфодиэстеразы гидролизуют циклические нуклеотиды — циклический АМФ и циклический ГМФ, прекращая их сигнализацию. Ингибирование фосфодиэстеразы-3, изоформы, преобладающей в сердечной и сосудистой тканях, предотвращает распад циклического АМФ. В кардиомиоците результирующее повышение циклического АМФ увеличивает активность протеинкиназы А, поступление кальция и сократительную силу, что отражает нисходящий эффект бета-адренергической стимуляции, но обходит сам рецептор — вот почему эти препараты могут действовать даже при десенсибилизации бета-рецепторов. В гладких мышцах сосудов то же повышение циклического АМФ способствует расслаблению и вазодилатации, обеспечивая комбинированный «инодилатирующий» профиль. Поскольку инотропия зависит от повышенного циклического АМФ и внутриклеточного кальция, она разделяет свойственную катехоламинам склонность к увеличению потребности в кислороде и аритмии.

Clinical relevance

Ингибиторы ФДЭ3 демонстрируют, как пост-рецепторный механизм может воспроизводить адренергическую инотропию, а история их испытаний является стандартным примером в оценке доказательств разрыва между гемодинамическими и выживаемостными конечными точками. Класс обсуждается здесь для объяснения механизма и структуры его доказательств, а не для руководства индивидуальным лечением, и дозировка не приводится.

Evidence & guidelines

Исследование PROMISE (Packer и соавт., 1991) показало, что пероральный милринон увеличивал смертность при тяжелой хронической сердечной недостаточности, а исследование OPTIME-CHF (Cuffe и соавт., 2002) не выявило пользы от краткосрочного внутривенного введения милринона при острых обострениях. Современные рекомендации по сердечной недостаточности, включая рекомендации ESC 2021 года, соответственно, отводят инотропам ограниченную роль. Эти источники цитируются исключительно для ознакомления.

History

Ферменты фосфодиэстеразы были охарактеризованы как активности, расщепляющие циклические нуклеотиды, в середине XX века, а бипиридиновые инотропы (амринон и милринон) были разработаны в конце 1970-х и 1980-х годах как агенты, способные повышать сердечный циклический АМФ без стимуляции бета-рецепторов. Первоначальный энтузиазм по поводу их гемодинамических эффектов был ослаблен, когда контролируемые исследования показали отсутствие пользы для выживаемости, а при хронической пероральной терапии — увеличение смертности, что переосмыслило их роль и укрепило более широкий урок о положительных инотропах при сердечной недостаточности.

Debates

Какую роль, если таковая имеется, должны играть ингибиторы ФДЭ3 при сердечной недостаточности?

Их гемодинамическая польза нивелируется нейтральными или вредными исходами выживаемости в крупных исследованиях, поэтому их использование, как правило, ограничено краткосрочными или переходными контекстами; баланс пользы и вреда остается предметом дебатов и представлен здесь только как вопрос оценки доказательств.

Seminal works

• packer-1991
• cuffe-2002

Frequently asked questions

Почему ингибиторы ФДЭ3 называют инодилататорами?

Ингибирование фосфодиэстеразы-3 повышает циклический АМФ как в сердечной мышце, так и в гладких мышцах сосудов. В сердце это увеличивает сократительную силу (инотропию), а в сосудах вызывает расслабление (дилатацию), поэтому один препарат производит оба эффекта одновременно.

Чем ингибиторы ФДЭ3 отличаются от катехоламинов?

Оба повышают циклический АМФ в кардиомиоцитах, но катехоламины делают это, стимулируя бета-адренергические рецепторы, тогда как ингибиторы ФДЭ3 блокируют распад циклического АМФ ниже по течению от рецептора. Это позволяет ингибиторам ФДЭ3 действовать даже при десенсибилизации бета-рецепторов, как при хронической сердечной недостаточности.