Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды — это соединения растительного происхождения (дигоксин является прототипом), которые увеличивают силу сердечных сокращений путем ингибирования натрий-калиевой АТФазы. Являясь одними из старейших сердечно-сосудистых препаратов, они занимают особое место, поскольку повышают сократимость без увеличения циклического АМФ, а также замедляют проведение через атриовентрикулярный узел за счет усиления вагусного тонуса.

Definition

Сердечные гликозиды — это стероидные соединения, содержащие одну или несколько сахарных (гликозидных) групп, которые ингибируют мембранную натрий-калиевую АТФазу, косвенно увеличивая внутриклеточный кальций и, таким образом, сократительную силу миокарда, а также оказывая вагусные эффекты, замедляющие атриовентрикулярную проводимость.

Scope

Эта тема охватывает фармакологию класса сердечных гликозидов: их химическую природу как стероидных гликозидов, механизм действия натрий-калиевой АТФазы, результирующие инотропные и электрофизиологические эффекты, а также узкий диапазон между эффектом и токсичностью, который определяет этот класс. Это справочная фармакологическая статья, не содержащая рекомендаций по дозированию или индивидуализированному лечению.

Core questions

• Как ингибирование натрий-калиевой АТФазы приводит к увеличению сократительной силы?
• Почему сердечные гликозиды имеют такой узкий терапевтический индекс, и что делает их токсичность характерной?
• В чем основа их двойного действия — положительной инотропии в сочетании с замедлением атриовентрикулярной проводимости?

Key concepts

• Ингибирование натрий-калиевой АТФазы
• Натрий-кальциевый обменник и повышенный внутриклеточный кальций
• Положительная инотропия без повышения циклического АМФ
• Усиление вагусного тонуса и замедление атриовентрикулярной проводимости
• Узкий терапевтический индекс и токсичность гликозидов
• Структура стероидного гликозида (карденолида)

Mechanisms

Сердечные гликозиды связываются с сарколеммальной натрий-калиевой АТФазой и ингибируют ее. При ингибировании насоса внутриклеточный натрий повышается, что уменьшает градиент, движущий натрий-кальциевый обменник; затем обменник выводит меньше кальция, поэтому внутриклеточный кальций накапливается и поглощается саркоплазматическим ретикулумом. Больший запас кальция, высвобождаемый при каждом сокращении, увеличивает сократительную силу — положительный инотропный эффект, достигаемый без повышения циклического АМФ. Отдельно сердечные гликозиды увеличивают вагусный (парасимпатический) тонус и замедляют проведение через атриовентрикулярный узел, что лежит в основе их действия по контролю частоты сердечных сокращений при некоторых предсердных аритмиях. Поскольку то же ингибирование насоса, которое вызывает инотропию, при чрезмерном воздействии может дестабилизировать клеточные ионные градиенты и спровоцировать аритмию, диапазон между терапевтическим и токсическим эффектом узок, и токсичность является определяющей особенностью этого класса.

Clinical relevance

Сердечные гликозиды являются классическим учебным примером инотропного средства, основанного на ионном насосе, и препарата с узким терапевтическим индексом, а исследование смертности при применении дигоксина является стандартным справочным материалом при оценке доказательств сердечной недостаточности. Эта статья объясняет механизм и форму доказательств; она не является руководством для индивидуальной диагностики или лечения и не содержит информации о дозировке.

Evidence & guidelines

Исследование Digitalis Investigation Group (1997) показало, что дигоксин снижает частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, но не снижает общую смертность, что определило его последующее позиционирование. Рекомендации ESC по сердечной недостаточности 2021 года отражают эту ограниченную, избирательную роль. Оба источника цитируются здесь для ориентации, а не в качестве рекомендаций.

History

Монография Уильяма Уитеринга 1785 года о наперстянке (Digitalis purpurea) для лечения водянки является основополагающим текстом фармакологии сердечных гликозидов и одной из самых ранних систематических оценок лекарственных средств, документирующей как пользу, так и токсичность. Препараты наперстянки оставались центральными в сердечно-сосудистой терапии в течение двух столетий; выяснение натрий-калиевой АТФазы как их молекулярной мишени в двадцатом веке и нейтральный результат по смертности в исследовании дигоксина 1997 года вместе переместили этот класс из основного средства в узко используемый агент.

Debates

Какова современная роль дигоксина, учитывая нейтральный результат по смертности?

Поскольку дигоксин снижал частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности без улучшения выживаемости, и из-за его узкого терапевтического индекса, его место обсуждается и, как правило, является избирательным; вопрос представлен здесь как вопрос оценки доказательств, а не как совет.

Key figures

• William Withering

Seminal works

• withering-1785
• dig-1997

Frequently asked questions

Как сердечные гликозиды увеличивают сократительную силу сердца?

Они ингибируют натрий-калиевую АТФазу, что повышает внутриклеточный натрий. Это уменьшает выведение кальция натрий-кальциевым обменником, поэтому внутриклеточный кальций накапливается, и при каждом сокращении высвобождается больше кальция, увеличивая сократительную силу — все это без повышения циклического АМФ.

Почему сердечные гликозиды считаются трудными для безопасного дозирования?

Они имеют узкий терапевтический индекс: разрыв между эффективным и токсическим эффектом невелик, и то же ингибирование ионного насоса, которое усиливает сокращение, при избытке может вызвать опасные аритмии. Эта статья не содержит информации о дозировании; это вопрос клинического ведения.