Другие инотропные средства

Помимо катехоламинов, ингибиторов фосфодиэстеразы и сердечных гликозидов, существует группа инотропных средств, которые действуют посредством новых или гибридных механизмов — главным образом, кальциевые сенсибилизаторы, такие как левосимендан, которые увеличивают сократимость, делая сократительные белки более чувствительными к кальцию, а не повышая сам уровень кальция. Они были разработаны для достижения инотропии, избегая при этом рисков перегрузки кальцием, характерных для более старых классов.

Definition

Другие инотропные средства — это кардиотонические препараты, которые увеличивают сократимость миокарда посредством механизмов, отличных от адренергической стимуляции, ингибирования фосфодиэстеразы или ингибирования натрий-калиевой АТФазы; основными примерами являются кальциевые сенсибилизаторы, которые повышают чувствительность сократительных белков к кальцию.

Scope

Эта тема объединяет положительные инотропные средства, которые не вписываются в три основных класса, с акцентом на кальциевые сенсибилизаторы (в частности, левосимендан) и заметкой о новых механизмах. Она рассматривает их с механистической точки зрения, исходя из того, как они взаимодействуют с сократительным аппаратом и внутриклеточным кальцием. Это справочная фармакологическая статья, которая не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуализированному лечению.

Core questions

• Как сенсибилизация сократительных белков к кальцию увеличивает сократимость без увеличения внутриклеточной кальциевой нагрузки?
• Какое теоретическое преимущество дает кальций-сберегающий механизм по сравнению с цАМФ-зависимыми инотропными средствами?
• Избегают ли агенты с новыми механизмами ограничений выживаемости, наблюдаемых при применении более старых положительных инотропных средств?

Key concepts

• Кальциевая сенсибилизация тропонина С
• Инотропия без увеличения внутриклеточного кальция
• Левосимендан и его дополнительное вазодилатирующее действие (через KATP-каналы)
• Обоснование кальций-сберегающего действия и снижение потребности в кислороде
• Отличие от цАМФ-зависимых инотропных средств
• Новые механизмы, непосредственно воздействующие на миозин

Mechanisms

Кальциевые сенсибилизаторы увеличивают сродство регуляторного белка тропонина С к кальцию, так что при заданной внутриклеточной концентрации кальция сократительные филаменты генерируют большую силу. Поскольку сократимость усиливается без повышения уровня кальция, этот механизм призван избежать увеличения потребности в кислороде и аритмогенной перегрузки кальцием, которые характерны для катехоламинов и ингибиторов фосфодиэстеразы. Левосимендан, наиболее изученный пример, сочетает кальциевую сенсибилизацию с открытием АТФ-чувствительных калиевых каналов в гладкой мускулатуре сосудов, добавляя вазодилатирующий эффект; он также обладает ингибирующей фосфодиэстеразу активностью в более высоких концентрациях, поэтому его профиль частично смешанный. Более широкая категория также включает новые экспериментальные подходы, которые более непосредственно воздействуют на сократительные белки сердца, что отражает постоянные усилия по отделению инотропии от кальциевой нагрузки.

Clinical relevance

Эти агенты в значительной степени изучаются как альтернативы более старым инотропным средствам при острой декомпенсированной сердечной недостаточности, и их исследования упоминаются при оценке того, изменяет ли новый механизм баланс пользы и риска. Эта статья описывает механизм и структуру доказательств и не является основой для принятия индивидуальных решений о лечении; она не содержит информации о дозировке.

Evidence & guidelines

Исследование SURVIVE (Mebazaa и соавт., 2007) сравнивало левосимендан с добутамином при острой декомпенсированной сердечной недостаточности и не показало преимущества левосимендана в отношении выживаемости, что снизило ожидания, что кальций-сберегающий механизм преодолеет ограничения инотропии в отношении выживаемости. Соответственно, рекомендации ESC по сердечной недостаточности 2021 года отводят инотропным средствам, включая кальциевые сенсибилизаторы, ограниченную роль. Эти источники цитируются только для ознакомления.

History

Интерес к кальциевым сенсибилизаторам возрос в 1980-х и 1990-х годах из-за признания того, что цАМФ-зависимые инотропные средства улучшали гемодинамику, но ухудшали выживаемость, что побудило к поиску средств, которые усиливают сокращение без повышения внутриклеточного кальция. Левосимендан появился в рамках этой программы и был протестирован в крупных исследованиях в 2000-х годах; его нейтральный результат по выживаемости в исследовании SURVIVE, наряду с более широким опытом применения инотропных средств, ориентировал область на механизмы, которые могли бы, наконец, отделить сократительную пользу от вреда, включая более новые агенты, непосредственно воздействующие на миозин.

Debates

Избегает ли кальциевая сенсибилизация ограничений выживаемости, присущих более старым инотропным средствам?

Обоснование кальций-сберегающего действия предсказывало лучший профиль безопасности, но основное рандомизированное исследование левосимендана не продемонстрировало преимущества в выживаемости по сравнению с добутамином, поэтому вопрос о том, дает ли этот механизм клиническое преимущество, остается нерешенным и рассматривается здесь только как вопрос оценки доказательств.

Seminal works

• mebazaa-2007

Frequently asked questions

Что такое кальциевый сенсибилизатор?

Кальциевый сенсибилизатор — это инотропное средство, которое увеличивает сократительную силу сердца, делая сократительные белки (через тропонин С) более чувствительными к кальцию, а не увеличивая количество кальция внутри клетки. Левосимендан является основным примером.

Зачем разрабатывать инотропные средства, которые не повышают внутриклеточный кальций?

Более старые инотропные средства, повышающие уровень кальция или цАМФ, также увеличивают потребность миокарда в кислороде и риск аритмии, что нивелирует их пользу. Кальций-сберегающие механизмы были разработаны для усиления сокращения, избегая при этом негативных последствий перегрузки кальцием, хотя исследования пока не подтвердили явного преимущества в выживаемости.