Фармакокинетика анестезиологических препаратов

Фармакокинетика описывает изменение концентрации лекарственного средства в организме с течением времени: как оно абсорбируется, распределяется по тканям, метаболизируется и выводится. В анестезиологии, где дозировка препаратов титруется в зависимости от сиюминутного хирургического стимула, фармакокинетические принципы объясняют, почему препарат действует быстро, как его эффект распространяется и ослабевает, и как быстро пациент восстанавливается после прекращения введения препарата.

Definition

Фармакокинетика — это количественное исследование абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации лекарственного средства с течением времени; применительно к анестезиологическим препаратам она характеризует, как концентрация препарата в месте его действия повышается и понижается, и тем самым определяет начало, величину и продолжительность его эффекта.

Scope

Эта тема охватывает четыре классических процесса абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации (ADME) применительно к анестезиологическим препаратам, компартментные модели, используемые для описания их распределения, и производные параметры, которые анестезиологи используют для оценки начала и прекращения действия, включая клиренс, объем распределения, период полувыведения и контекстно-зависимое время полувыведения. Это образовательное описание моделирования распределения лекарственных средств, а не руководство по их дозированию.

Core questions

• Как абсорбция, распределение, метаболизм и элиминация формируют концентрацию анестезиологического препарата с течением времени?
• Что компартментные модели и такие параметры, как клиренс и объем распределения, говорят нам о поведении препарата?
• Почему время восстановления после внутривенного анестетика зависит от того, как долго он вводился?

Key concepts

• Абсорбция, распределение, метаболизм и элиминация (ADME)
• Компартментные (мультикомпартментные) модели
• Клиренс и объем распределения
• Период полувыведения
• Контекстно-зависимое время полувыведения
• Перераспределение
• Концентрация в месте действия и задержка равновесия

Key theories

Контекстно-зависимое время полувыведения

Хьюз, Гласс и Джейкобс показали, что для внутривенных анестезиологических препаратов время, за которое концентрация в плазме снижается вдвое после прекращения инфузии, не является фиксированным периодом полувыведения, а зависит от продолжительности инфузии, поскольку перераспределение между компартментами изменяет кажущееся снижение; эта концепция переосмыслила прогнозирование прекращения действия анестезиологических препаратов.

Mechanisms

После введения препарат распределяется из крови в ткани в соответствии с перфузией, липидной растворимостью и связыванием с белками, затем выводится путем печеночного метаболизма, почечной экскреции или, для некоторых препаратов, таких как ремифентанил, путем повсеместного гидролиза эстеразами. Мультикомпартментные модели представляют тело как центральный компартмент, находящийся в быстром равновесии с плазмой, и один или несколько периферических компартментов, и они отражают тот факт, что снижение концентрации после инфузии отражает как элиминацию, так и перераспределение. Из-за перераспределения практически важной мерой прекращения действия является контекстно-зависимое время полувыведения, которое увеличивается с продолжительностью инфузии для большинства препаратов, но остается коротким и почти постоянным для препаратов с очень быстрым клиренсом, таких как ремифентанил.

Clinical relevance

Фармакокинетическое понимание лежит в основе рационального сравнения и выбора анестезиологических препаратов и прогнозирования того, как быстро пациент восстановится; оно также объясняет, почему препараты накапливаются при длительных инфузиях. Эта статья описывает эти принципы для справки и образования и не предоставляет схем дозирования или индивидуальных рекомендаций по лечению.

Evidence & guidelines

Фармакокинетика отдельных анестезиологических препаратов была охарактеризована в многочисленных контролируемых исследованиях на людях и популяционных фармакокинетических анализах, а основные концепции кодифицированы в учебниках по клинической фармакологии. Контекстно-зависимая концепция времени полувыведения и рациональное обоснование выбора, обобщенные Хьюзом, Глассом и Джейкобсом (1992) и Шафером и Варвелом (1991), остаются ориентирами в этой области.

History

Классическая фармакокинетика развивала компартментное моделирование и такие параметры, как клиренс и объем распределения, на протяжении двадцатого века. Их применение в анестезиологии достигло зрелости, когда компьютерное моделирование позволило непосредственно моделировать распределение внутривенных анестетиков; Шафер и Варвел (1991) переосмыслили выбор опиоидов на основе моделирования поведения в месте действия, а Хьюз, Гласс и Джейкобс (1992) ввели контекстно-зависимое время полувыведения, сместив внимание со статического периода полувыведения на зависящую от продолжительности меру прекращения действия.

Key figures

• Steven L. Shafer
• Peter S. A. Glass
• Thomas D. Egan

Seminal works

• hughes-1992
• shafer-varvel-1991

Frequently asked questions

В чем разница между периодом полувыведения и контекстно-зависимым временем полувыведения?

Период полувыведения — это фиксированное свойство, описывающее, как быстро препарат в конечном итоге выводится, тогда как контекстно-зависимое время полувыведения — это время, за которое концентрация снижается вдвое после прекращения инфузии, и оно зависит от того, как долго проводилась инфузия, поскольку перераспределение между тканевыми компартментами влияет на раннее снижение.

Почему ремифентанил ведет себя иначе, чем большинство анестезиологических препаратов?

Ремифентанил гидролизуется неспецифическими эстеразами по всему телу, что обеспечивает ему очень быстрый клиренс и почти постоянное, короткое контекстно-зависимое время полувыведения независимо от продолжительности инфузии, как описано в его фармакокинетической характеристике Эганом (1995).