Нуклеотидное разнообразие и классификация вариантов

Нуклеотидное разнообразие измеряет, насколько в среднем различаются две случайно выбранные последовательности из популяции, в то время как классификация вариантов организует множество видов различий в ДНК — однонуклеотидные замены, небольшие вставки и делеции, а также более крупные структурные изменения — в согласованный словарь. Вместе они описывают как объем вариаций, которые несет геном, так и то, как эти вариации выглядят.

Definition

Нуклеотидное разнообразие (обычно обозначаемое как пи) — это среднее число нуклеотидных различий на сайт между двумя последовательностями, отобранными из популяции; классификация вариантов — это систематическая категоризация наблюдаемых различий в последовательностях (например, однонуклеотидные варианты, индели, структурные варианты).

Scope

Статья охватывает стандартные сводные меры внутрипопуляционной изменчивости последовательностей, особенно нуклеотидное разнообразие и количество сегрегирующих сайтов, а также классификацию типов вариантов по размеру и по предполагаемому влиянию на последовательность. Она рассматривает их как описательные и методологические концепции; она не приписывает клинической значимости конкретным вариантам.

Core questions

• Как суммируется объем вариаций последовательности в образце?
• Чем отличаются нуклеотидное разнообразие и количество сегрегирующих сайтов как оценки?
• Каковы основные классы генетических вариантов по размеру и типу?
• Как варианты представляются и обмениваются в стандартном формате файла?

Key concepts

• Нуклеотидное разнообразие (пи)
• Сегрегирующие сайты и тета Уоттерсона
• Однонуклеотидный вариант (SNV/SNP)
• Вставка-делеция (индел)
• Структурный вариант
• Референсные и альтернативные аллели
• Формат вызова вариантов (VCF)

Key theories

Модель бесконечных сайтов и тета

Согласно предположению о бесконечных сайтах, каждая новая мутация происходит в ранее не мутировавшем сайте, поэтому параметр популяционной мутации тета может быть оценен либо по количеству сегрегирующих сайтов (оценка Уоттерсона), либо по средним попарным различиям (нуклеотидное разнообразие); систематическое расхождение между ними информативно относительно отклонений от нейтральности.

Mechanisms

Вариации сначала обнаруживаются путем выравнивания секвенированных прочтений с референсным геномом и выявления различающихся позиций; затем различия классифицируются по размеру и форме. Сводные статистические данные конденсируют это в меры на популяционном уровне: количество сегрегирующих сайтов лежит в основе оценки тета Уоттерсона, в то время как средние попарные различия определяют нуклеотидное разнообразие. Поскольку оба показателя оценивают один и тот же параметр в рамках нейтральной модели постоянного размера, их различие (формализованное Таджимой) указывает на демографические изменения или отбор. Стандартизированное представление в формате Variant Call Format позволяет хранить, обмениваться и сравнивать варианты между исследованиями.

Clinical relevance

Согласованный словарь вариантов и надежные оценки разнообразия являются необходимыми условиями для интерпретации геномных данных в здравоохранении, поскольку те же описательные категории используются при скрининге секвенированного генома на наличие клинически значимых вариантов. Эта статья объясняет, как описываются и подсчитываются варианты, и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Основополагающие оценки разнообразия последовательностей были установлены Уоттерсоном и Таджимой, в то время как крупные исследования, такие как ранняя карта SNP человека и референсный проект «1000 геномов», обеспечивают эмпирический масштаб изменчивости человека. Формат Variant Call Format и его инструментарий являются де-факто стандартом сообщества для представления классифицированных вариантов.

History

Ранняя молекулярная популяционная генетика количественно оценивала вариации с помощью исследований аллозимов и сайтов рестрикции, затем с помощью секвенирования ДНК. Работы Уоттерсона 1975 года и Таджимы 1989 года дали оценки, используемые до сих пор, а карта SNP человека 2001 года и последующие консорциумы по секвенированию превратили каталогизацию вариантов в общегеномное предприятие, сопровождаемое стандартными форматами, такими как VCF, для представления полученных вариантов.

Key figures

• G. A. Watterson
• Fumio Tajima
• Richard Durbin
• Gonçalo Abecasis

Seminal works

• watterson-1975
• tajima-1989
• snp-map-2001

Frequently asked questions

В чем разница между нуклеотидным разнообразием и количеством сегрегирующих сайтов?

Количество сегрегирующих сайтов подсчитывает, сколько позиций варьируется в образце, в то время как нуклеотидное разнообразие усредняет различия между парами последовательностей; оба показателя оценивают один и тот же основной параметр в рамках простой нейтральной модели, и их расхождение само по себе информативно.

Является ли SNP тем же самым, что и мутация?

SNP — это однонуклеотидный вариант, наблюдаемый в популяции; он возникает из точечной мутации, но термин подчеркивает, что вариант присутствует с заметной частотой, а не является недавно возникшим изменением у одного индивидуума.