Спектр частот аллелей и спектр частот сайтов

Спектр частот аллелей (или сайтов) представляет собой распределение частот вариантов в выборке: он подсчитывает, сколько вариабельных сайтов имеют аллель, присутствующий в одной копии, двух копиях и так далее вплоть до всей выборки. Поскольку демографическая история и естественный отбор оставляют свой отличительный отпечаток на этом распределении, спектр является одним из наиболее информативных обобщений популяционно-генетических данных.

Definition

Спектр частот сайтов — это распределение по всем вариабельным сайтам в выборке количества производного (или минорного) аллеля; эквивалентно, он табулирует, сколько сайтов имеют каждую возможную частоту аллелей в выборке.

Scope

Статья охватывает определение свернутого и развернутого спектра частот, его ожидаемое значение в нейтральных моделях и его использование в качестве цели для демографического и селекционного вывода. Это методологическая тема, и она не предоставляет клинической интерпретации какой-либо конкретной частоты вариантов.

Core questions

• Как определяется спектр частот для выборки последовательностей?
• Как выглядит спектр в нейтральной популяции постоянного размера?
• Как рост популяции, «бутылочные горлышки» и отбор искажают спектр?
• Как спектр используется для подгонки демографических моделей?

Key concepts

• Свернутый против развернутого спектра
• Производные и предковые аллели
• Избыток редких вариантов
• D Таджимы
• Демографический вывод
• Влияние роста популяции на редкие вариации

Key theories

Коалесцентное ожидание спектра частот

В рамках стандартного нейтрального коалесцентного процесса ожидаемое число сайтов с производным аллелем, присутствующим i раз, пропорционально 1/i, что дает характерный избыток редких вариантов; отклонения от этого ожидания, обобщенные такими статистиками, как D Таджимы, используются для обнаружения демографических изменений или отбора.

Mechanisms

Каждый сегрегирующий сайт вносит свой подсчет аллелей выборки в спектр. В условиях нейтрального коалесцентного процесса ожидаемый спектр сильно смещен в сторону редких вариантов, а демографические события предсказуемо изменяют его: недавний рост популяции увеличивает количество очень редких вариантов, в то время как «бутылочные горлышки» истощают их. Отбор также локально смещает спектр. Методы вывода подгоняют демографические или селекционные модели, сопоставляя наблюдаемый спектр с его ожидаемым значением, а глубокое секвенирование больших выборок показало обилие редких кодирующих вариантов, согласующихся с недавним быстрым ростом человеческой популяции.

Clinical relevance

Спектр частот лежит в основе пороговых значений частоты аллелей, используемых при фильтрации вариантов в клинической геномике, поскольку редкость варианта в референсных популяциях является частью того, как оценивается его потенциальная значимость. Эта статья объясняет распределение частот на популяционном уровне и не является основой для индивидуальных диагностических или лечебных решений.

Evidence & guidelines

Нейтральное ожидание спектра восходит к коалесцентной теории и к статистике Таджимы, в то время как эмпирические исследования человеческих экзомов и рамки демографического вывода показывают, как наблюдаемый спектр используется для реконструкции истории популяции и для характеристики бремени редких вариантов.

History

Спектр частот возник из диффузионной и коалесцентной теории как компактное обобщение данных полиморфизма. С секвенированием геномов и экзомов он стал практической целью для вывода, и анализы больших человеческих выборок в начале 2010-х годов использовали спектр для демонстрации недавнего взрывного роста и связанного с этим избытка редких вариантов.

Key figures

• Fumio Tajima
• Simon Gravel
• Laurent Excoffier
• Carlos Bustamante

Seminal works

• tajima-1989
• gravel-2011
• tennessen-2012

Frequently asked questions

В чем разница между свернутым и развернутым спектром?

Развернутый спектр отличает производный аллель от предкового, что требует знания того, какой аллель является предковым; свернутый спектр, используемый, когда предковое состояние неизвестно, вместо этого подсчитывает количество минорных аллелей.

Почему спектр частот показывает так много редких вариантов?

Даже в простой нейтральной модели ожидается преобладание редких вариантов, и недавний рост человеческой популяции еще больше усилил это, производя большой избыток очень редких вариантов в больших выборках.