Нитраты и нитритные соединения

Органические нитраты и нитриты — это вазодилататоры, действующие как экзогенные доноры оксида азота. После биоактивации в сосудистой ткани они высвобождают оксид азота, который стимулирует растворимую гуанилатциклазу, повышая уровень циклического ГМФ и расслабляя гладкую мускулатуру сосудов — преимущественно вен при обычных дозах, что снижает преднагрузку на сердце и облегчает ишемию миокарда при стенокардии.

Definition

Нитраты и нитритные соединения — это вазодилататоры, являющиеся донорами оксида азота, которые после ферментативной или неферментативной биоактивации высвобождают оксид азота для активации растворимой гуанилатциклазы, увеличения циклического ГМФ и расслабления гладкой мускулатуры сосудов, вызывая венодилатацию и коронарную вазодилатацию.

Scope

Тема охватывает биоактивацию и механизм действия органических нитратов через оксид азота / циклический ГМФ, их гемодинамические эффекты, проблему толерантности к нитратам и их место среди сердечно-сосудистых вазодилататоров. Это фармакологический справочник, не содержащий рекомендаций по дозированию или индивидуализированному лечению.

Core questions

• Как органические нитраты биоактивируются для высвобождения оксида азота?
• Как путь оксида азота / циклического ГМФ расслабляет гладкую мускулатуру сосудов?
• Почему непрерывное воздействие нитратов вызывает толерантность?
• Какова гемодинамическая основа облегчения стенокардии нитратами?

Key concepts

• Донорство оксида азота
• Биоактивация органических нитратов
• Растворимая гуанилатциклаза и циклический ГМФ
• Венодилатация и снижение преднагрузки
• Коронарная вазодилатация
• Толерантность к нитратам и безнитратные интервалы

Key theories

Вазодилатация через оксид азота / циклический ГМФ

Оксид азота, молекула, ответственная за активность эндотелиального релаксирующего фактора, активирует растворимую гуанилатциклазу в гладкой мускулатуре сосудов, повышая уровень циклического ГМФ, который снижает внутриклеточный кальций и вызывает расслабление; органические нитраты используют этот путь, действуя как экзогенные доноры оксида азота.

Mechanisms

Органические нитраты, такие как нитроглицерин, являются пролекарствами, которые подвергаются биоактивации в гладкой мускулатуре сосудов (митохондриальная альдегиддегидрогеназа участвует в этом этапе для нитроглицерина), высвобождая оксид азота или родственные соединения. Оксид азота, идентифицированный как носитель активности эндотелиального релаксирующего фактора, стимулирует растворимую гуанилатциклазу для повышения уровня циклического ГМФ; циклический ГМФ активирует протеинкиназу G, снижает уровень цитозольного кальция и расслабляет гладкую мускулатуру. Преобладающая венодилатация при обычных дозах снижает преднагрузку и напряжение стенки желудочков, уменьшая потребность миокарда в кислороде, в то время как коронарная вазодилатация может улучшить кровоснабжение. Непрерывное воздействие ослабляет ответ (толерантность), что частично объясняется нарушением биоактивации и усилением окислительного стресса с участием тех же ферментативных механизмов, поэтому используются безнитратные интервалы.

Clinical relevance

Нитраты являются давно используемыми средствами для симптоматического облегчения стенокардии и играют роль в лечении острой сердечной недостаточности и отека легких как вазодилататоры, снижающие преднагрузку. Данная статья описывает их механизм и гемодинамические эффекты для образовательных целей; она не является основанием для назначения, планирования или комбинирования этих препаратов у отдельного пациента.

Epidemiology

Органические нитраты остаются широко используемыми для симптоматического облегчения, а не для снижения смертности, и современные рекомендации относят их к антиангинальным и вазодилатирующим средствам. Их основное практическое ограничение на популяционном уровне — развитие толерантности при непрерывном использовании, что регулируется режимами дозирования, предусматривающими безнитратные интервалы.

History

Амилнитрит и нитроглицерин вошли в клиническую практику для лечения стенокардии в XIX веке, задолго до того, как был понят их механизм действия. Молекулярная основа была раскрыта в конце XX века с идентификацией эндотелиального релаксирующего фактора как оксида азота и выяснением сигнального пути оксида азота / циклического ГМФ — работа, отмеченная Нобелевской премией 1998 года, — что переосмыслило органические нитраты как экзогенные доноры оксида азота и прояснило основу толерантности к нитратам.

Debates

Каков механизм толерантности к нитратам и как лучше всего ее смягчить?

Непрерывное воздействие нитратов ослабляет вазодилатирующий ответ из-за нарушения биоактивации и окислительного стресса; относительный вклад этих процессов и лучшие стратегии сохранения эффективности остаются предметом исследований.

Key figures

• Salvador Moncada
• Robert Furchgott
• Ferid Murad
• Louis Ignarro
• Thomas Münzel

Seminal works

• palmer-1987

Frequently asked questions

Почему органические нитраты называют донорами оксида азота?

После биоактивации в сосудистой ткани они высвобождают оксид азота (или родственное соединение), который является той же сигнальной молекулой, которую вырабатывает эндотелий для расслабления кровеносных сосудов; эти препараты поставляют эту молекулу экзогенно.

Почему непрерывное использование нитратов теряет эффективность?

Длительное воздействие вызывает толерантность, что объясняется нарушением биоактивации и усилением окислительного стресса, поэтому режимы дозирования часто включают безнитратный интервал для восстановления чувствительности.