Сворачивание белка

Сворачивание белка — это процесс, посредством которого полипептидная цепь достигает своей функциональной трехмерной структуры, регулируемый термодинамикой и поддерживаемый в клетке молекулярными шаперонами.

Definition

Сворачивание белка — это спонтанный или опосредованный процесс, посредством которого неструктурированный полипептид принимает свою нативную, биологически активную конформацию, определяемую в значительной степени его аминокислотной последовательностью в физиологических условиях.

Scope

Эта тема охватывает термодинамические основы сворачивания, информационное содержание аминокислотной последовательности, кинетическую загадку того, как сворачивание происходит быстро, картину энергетического ландшафта (воронки), денатурацию и рефолдинг, а также клеточный аппарат — шапероны — которые способствуют сворачиванию. Она рассматривает сворачивание как физико-химическую проблему.

Core questions

• Определяет ли только аминокислотная последовательность нативную структуру?
• Как белок может быстро сворачиваться, несмотря на астрономическое количество возможных конформаций?
• Какие термодинамические силы движут сворачиванием?
• Что идет не так, когда белки неправильно сворачиваются?

Key theories

Термодинамическая гипотеза Анфинсена

Анфинсен показал, что денатурированный белок может рефолдироваться до своего нативного состояния in vitro, заключив, что нативная структура является термодинамически наиболее стабильной конформацией, полностью закодированной аминокислотной последовательностью.

Парадокс Левинталя и воронка сворачивания

Левинталь отметил, что случайная выборка всех конформаций заняла бы больше времени, чем возраст Вселенной, подразумевая, что сворачивание следует определенным путям; современное решение — это воронкообразный энергетический ландшафт, который направляет цепь к нативному состоянию.

Mechanisms

Сворачивание в первую очередь обусловлено гидрофобным эффектом, который скрывает неполярные боковые цепи от воды, при этом водородные связи, ван-дер-ваальсовы взаимодействия и электростатические взаимодействия обеспечивают специфичность. Вместо того чтобы перебирать все конформации, цепь спускается по воронкообразному ландшафту свободной энергии к нативному минимуму; в клетках шапероны, такие как системы Hsp70 и шаперонинов, предотвращают агрегацию и способствуют сворачиванию, не определяя конечную структуру.

Clinical relevance

Проблема сворачивания и ее аналог — неправильное сворачивание — являются основополагающими для химии белков и для вычислительного предсказания структуры; неправильное сворачивание и агрегация иллюстрируют, почему точность сворачивания имеет значение. Данное рассмотрение является механистическим и не предписывающим.

History

Эксперименты Анфинсена по рефолдингу рибонуклеазы в начале 1960-х годов установили термодинамическую гипотезу; Левинталь сформулировал кинетический парадокс в 1969 году; а представление об энергетическом ландшафте, разработанное в 1990-х годах, примирило быстрое сворачивание с огромным конформационным пространством.

Key figures

• Christian Anfinsen
• Cyrus Levinthal
• Ken Dill
• Peter Wolynes

Seminal works

• anfinsen1973
• levinthal1969
• dill2012

Frequently asked questions

Что такое денатурация белка?

Денатурация — это потеря свернутой структуры белка, вызванная нагреванием, изменением pH или химическими агентами, что обычно приводит к потере функции; в некоторых случаях она обратима при восстановлении нативных условий.

Что делают шапероны?

Молекулярные шапероны связываются с частично свернутыми цепями, чтобы предотвратить неправильное сворачивание и агрегацию, и обеспечивают защищенную среду для сворачивания, не диктуя конечную нативную структуру, закодированную последовательностью.