Генетика MHC, полиморфизм и связь с заболеваниями

Область MHC генома человека (комплекс HLA на хромосоме 6) является наиболее полиморфной частью генома человека, содержащей тысячи аллелей в своих основных локусах. Это разнообразие сосредоточено в остатках, выстилающих пептид-связывающую бороздку, поэтому разные аллели представляют разные наборы пептидов. Наследование, кодоминантная экспрессия и сильное неравновесие по сцеплению генов HLA объясняют как их ценность при подборе трансплантатов, так и их многочисленные ассоциации с аутоиммунными и инфекционными заболеваниями.

Definition

Полиморфизм MHC относится к очень большому аллельному разнообразию локусов гистосовместимости, сосредоточенному в пептид-контактирующих остатках, которое наследуется как кодоминантно экспрессируемые гаплотипы и лежит в основе межиндивидуальных различий в представлении антигенов и в ассоциациях с заболеваниями.

Scope

Эта тема охватывает геномную организацию MHC, источники и поддержание его полиморфизма, гаплотипы и неравновесие по сцеплению, а также основу ассоциаций HLA с заболеваниями. Это справочный материал по генетике и иммунологии, который не предоставляет оценки клинического риска или рекомендации для отдельных лиц.

Core questions

• Как организован регион MHC, и какие локусы несут наибольший полиморфизм?
• Какие эволюционные силы поддерживают такое экстремальное аллельное разнообразие?
• Как неравновесие по сцеплению и гаплотипы формируют наследование HLA?
• Почему определенные аллели HLA статистически связаны со специфическими заболеваниями?

Key concepts

• Комплекс HLA на хромосоме 6
• Аллельный полиморфизм, сосредоточенный в пептидной бороздке
• Кодоминантная экспрессия
• Гаплотипы и неравновесие по сцеплению
• Балансирующий отбор
• Ассоциация HLA с заболеваниями
• Подбор трансплантатов

Key theories

Балансирующий отбор разнообразия MHC

Кластеризация полиморфизма в пептид-связывающих остатках, наряду с популяционно-генетическими закономерностями, широко интерпретируется как результат балансирующего отбора (например, преимущество гетерозигот и частотно-зависимое давление патогенов), который поддерживает широкий репертуар представляемых пептидов; это остается активной областью исследований.

Mechanisms

Классические локусы MHC кодируют молекулы класса I (HLA-A, -B, -C) и класса II (HLA-DR, -DQ, -DP), и их полиморфизм сосредоточен в кодонах, определяющих остатки пептидной бороздки, поэтому разные аллели связывают разные пептидные мотивы. Экспрессируются оба родительских гаплотипа (кодоминантность), что расширяет репертуар пептидов, которые может представлять индивидуум. Сильное неравновесие по сцеплению в этом регионе означает, что специфические комбинации аллелей передаются вместе как консервативные гаплотипы, что усложняет точное определение того, какой ген обусловливает ассоциацию. Считается, что статистические ассоциации HLA с заболеваниями возникают, когда определенные аллели изменяют репертуар пептидов, представляемых Т-клеткам, смещая самотолерантность или распознавание патогенов; обзор геномики исследует эти механизмы и их интерпретацию.

Clinical relevance

Генетика HLA лежит в основе подбора доноров при трансплантации и объясняет многие задокументированные ассоциации с заболеваниями и связи с побочными реакциями на лекарства. Эта запись суммирует популяционные и генные взаимосвязи в образовательных целях; она не предоставляет индивидуальную интерпретацию генетического риска, рекомендации по типированию или клинические советы.

Epidemiology

Многочисленные аллели HLA демонстрируют воспроизводимые статистические ассоциации с аутоиммунными, инфекционными и другими заболеваниями, и MHC постоянно входит в число наиболее сильных сигналов в полногеномных исследованиях ассоциаций признаков, связанных с иммунитетом. Эти ассоциации представляют собой статистические закономерности на популяционном уровне, а не детерминированные предикторы для любого индивидуума.

Evidence & guidelines

Содержание отражает установленные популяционные и молекулярные генетические данные, обобщенные в рецензируемых обзорах и учебниках. Ассоциации с заболеваниями представлены как статистические данные; эта запись не является клиническим руководством.

History

MHC был впервые определен с помощью генетики трансплантации, затем признан как единый, плотно упакованный генами, высокополиморфный регион. По мере развития секвенирования каталог аллелей HLA вырос до тысяч, и полногеномные исследования ассоциаций неоднократно идентифицировали MHC как ведущий локус для иммуноопосредованных заболеваний. Интерпретация сместилась от каталогизации ассоциаций к пониманию того, как аллель-специфическое представление пептидов и региональное неравновесие по сцеплению порождают их.

Debates

Что поддерживает экстремальный полиморфизм MHC?

Были предложены преимущество гетерозигот, частотно-зависимый (обусловленный патогенами) отбор и эффекты выбора партнера; их относительный вклад остается предметом дебатов, и их разделение усложняется сильным неравновесием по сцеплению в этом регионе.

Key figures

• Jan Klein
• John Trowsdale
• Julian Knight

Seminal works

• trowsdale-2013
• klein-2000

Frequently asked questions

Почему MHC так полиморфен?

Большая часть его разнообразия находится в остатках, которые образуют пептид-связывающую бороздку, и считается, что отбор, благоприятствующий представлению широкого спектра пептидов патогенов, поддерживает множество аллелей в популяции.

Означает ли наличие ассоциированного с заболеванием аллеля HLA, что человек заболеет этим заболеванием?

Нет. Связи HLA с заболеваниями — это статистические ассоциации, измеренные в популяциях; большинство носителей аллеля риска не заболевают ассоциированным заболеванием, и эта запись не является основанием для индивидуального прогнозирования риска.