Молекулы MHC класса I и пути презентации антигена

Молекулы MHC класса I представляют собой гликопротеины клеточной поверхности, экспрессируемые практически на всех ядросодержащих клетках, которые демонстрируют пептиды, полученные в основном из белков, синтезированных внутри клетки. Представляя эти эндогенные пептиды цитотоксическим Т-клеткам CD8+, они позволяют иммунной системе обнаруживать клетки, инфицированные вирусами или ставшие аномальными. Молекула класса I построена из полиморфной тяжелой цепи в паре с инвариантным бета-2-микроглобулином.

Definition

Молекула MHC класса I представляет собой гетеродимер полиморфной трансмембранной тяжелой цепи и бета-2-микроглобулина, который связывает короткие пептиды (обычно 8-10 остатков) в закрытой бороздке и представляет их на поверхности клетки CD8+ Т-клеткам.

Scope

Эта тема охватывает архитектуру молекулы MHC класса I, пептид-связывающую бороздку, цитозольный (эндогенный) путь загрузки и роль класса I в надзоре CD8+ Т-клеток. Это образовательный справочник по молекулярной иммунологии, который не затрагивает клиническое типирование или лечение.

Core questions

• Как построена закрытая пептид-связывающая бороздка класса I, и почему она предпочитает короткие пептиды?
• Откуда берутся пептиды, представленные классом I?
• Как презентация класса I позволяет CD8+ Т-клеткам обнаруживать внутриклеточную инфекцию?
• Какую роль играет бета-2-микроглобулин в сборке и стабильности класса I?

Key concepts

• Тяжелая цепь и бета-2-микроглобулин
• Закрытая пептид-связывающая бороздка
• Эндогенный (цитозольный) антигенный путь
• Протеасома и TAP-зависимое снабжение пептидами
• Пептид-загрузочный комплекс
• Распознавание CD8+ цитотоксическими Т-клетками
• Повсеместная экспрессия на ядросодержащих клетках

Mechanisms

Тяжелая цепь класса I сворачивается в три внеклеточных домена; мембрано-дистальные домены альфа-1 и альфа-2 образуют бороздку, закрытую с обоих концов, что ограничивает связанные пептиды примерно 8-10 остатками, закрепленными на их концах. Бета-2-микроглобулин нековалентно ассоциируется для стабилизации укладки. Пептиды продуцируются в цитозоле, в основном протеасомой, и перекачиваются в эндоплазматический ретикулум транспортером, ассоциированным с процессингом антигена (TAP), где пептид-загрузочный комплекс способствует сборке стабильного пептид-MHC. Загруженная молекула перемещается на поверхность, где CD8+ Т-клетка может взаимодействовать с ней через свой Т-клеточный рецептор и корецептор CD8. Первая кристаллическая структура HLA-A2 выявила эту бороздку и плотность связанного пептида, а обзоры интегрируют путь снабжения с сборкой класса I.

Clinical relevance

Презентация класса I лежит в основе цитотоксических Т-клеточных ответов на вирусы и опухоли и имеет отношение к трансплантации, вирусной иммунной эвазии и опухолевой иммунологии. Эта запись объясняет молекулярный путь в образовательных целях и не является основой для индивидуальных диагностических или терапевтических решений.

Evidence & guidelines

Обобщенные здесь структурные и путь-специфические знания получены из знаковых кристаллографических исследований, а также из рецензируемых иммунологических обзоров и учебников, описывающих установленную клеточную биологию, а не клинические рекомендации.

History

Молекулы класса I были впервые определены как трансплантационные антигены, затем связаны с распознаванием цитотоксическими Т-клетками посредством экспериментов по MHC-рестрикции 1970-х годов. Кристаллическая структура HLA-A2, полученная Бьоркманом и коллегами в 1987 году, стала поворотным моментом, непосредственно показав пептид-связывающую бороздку и объяснив, как одна укладка может представлять огромное разнообразие пептидов. Последующая работа картировала путь протеасома-TAP-пептид-загрузочный комплекс, который снабжает бороздку.

Key figures

• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Peter Cresswell

Seminal works

• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• blum-2013

Frequently asked questions

Какие клетки экспрессируют MHC класса I?

Почти все ядросодержащие клетки экспрессируют MHC класса I, что позволяет иммунной системе исследовать внутреннее белковое содержимое практически любой клетки в организме.

Почему пептиды класса I короткие?

Пептид-связывающая бороздка класса I закрыта с обоих концов, поэтому она закрепляет пептид на его концах и вмещает только короткие фрагменты, обычно около 8-10 аминокислот.