Механизм действия инсулина и рецепторная передача сигналов

Инсулин действует на свои клетки-мишени, связываясь с инсулиновым рецептором, рецепторной тирозинкиназой на поверхности клетки. Активация рецептора запускает внутриклеточный сигнальный каскад, который в мышцах и жировой ткани перемещает переносчик глюкозы GLUT4 к клеточной мембране для поглощения глюкозы, а в печени подавляет выработку глюкозы, способствуя её накоплению. Эти сигналы координируют переход организма в анаболическое, запасающее топливо состояние после приёма пищи.

Definition

Механизм действия инсулина — это цепь молекулярных событий, посредством которых связывание инсулина с его рецепторной тирозинкиназой на поверхности клетки активирует внутриклеточные сигнальные каскады, главным образом путь IRS-PI3K-Akt, для стимуляции поглощения и запасания глюкозы, а также для подавления выработки глюкозы печенью.

Scope

Тема охватывает инсулиновый рецептор и его тирозинкиназную активность, белки-субстраты инсулинового рецептора (IRS), ветвь PI3K-Akt, опосредующую метаболические действия, транслокацию GLUT4 и поглощение глюкозы, а также концепцию инсулинорезистентности как нарушения передачи сигналов. Это справочно-образовательное описание нормальной физиологии передачи сигналов и её дисрегуляции, без рекомендаций по диагностике или лечению.

Core questions

• Как инсулиновый рецептор преобразует связывание гормона во внутриклеточный сигнал?
• Каковы основные ветви сигнальной сети инсулина и что делает каждая из них?
• Как передача сигналов инсулина перемещает GLUT4 к мембране, чтобы обеспечить поглощение глюкозы?
• Как инсулин действует по-разному в печени, мышцах и жировой ткани?
• Что представляет собой инсулинорезистентность на уровне передачи сигналов?

Key concepts

• Инсулиновый рецептор (рецепторная тирозинкиназа)
• Белки-субстраты инсулинового рецептора (IRS)
• Передача сигналов PI3K-Akt
• Транслокация GLUT4
• Синтез гликогена и подавление глюконеогенеза
• Путь роста Ras-MAPK
• Инсулинорезистентность

Key theories

Путь IRS-PI3K-Akt как метаболическая ветвь передачи сигналов инсулина

Связывание инсулина активирует рецепторную тирозинкиназу, которая фосфорилирует белки IRS; они рекрутируют PI3K и активируют Akt, центральный узел, управляющий транслокацией GLUT4, синтезом гликогена и подавлением глюконеогенеза, в то время как отдельная ветвь Ras-MAPK опосредует эффекты, связанные с ростом.

Mechanisms

Инсулин связывается с внеклеточными альфа-субъединицами своего рецептора, активируя внутриклеточную тирозинкиназу бета-субъединиц, которые аутофосфорилируются и фосфорилируют белки-субстраты инсулинового рецептора (IRS). Фосфорилированные IRS рекрутируют PI3K, генерируя липидные сигналы, которые активируют Akt (PKB). Akt управляет метаболическими действиями инсулина: транслокацией везикул GLUT4 к плазматической мембране в мышцах и жировой ткани для обеспечения поглощения глюкозы, активацией синтеза гликогена и подавлением печёночного глюконеогенеза. Параллельная ветвь Ras-MAPK опосредует эффекты гормона, способствующие росту. Инсулинорезистентность отражает нарушение передачи сигналов через эту сеть, часто на уровне IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).

Clinical relevance

Нарушение передачи сигналов инсулина является молекулярным определением инсулинорезистентности, ключевой особенности сахарного диабета 2 типа, ожирения и метаболического синдрома. Понимание того, какие этапы каскада затронуты, определяет, как исследователи интерпретируют метаболические заболевания и действие подходов, повышающих чувствительность к инсулину. Эта статья описывает нормальную передачу сигналов и её нарушения для образовательных целей и не является основой для диагностики или лечения (Samuel & Shulman, 2012).

History

Инсулиновый рецептор был охарактеризован как тирозинкиназа в 1980-х годах, а адаптерные белки IRS и каскад PI3K-Akt были определены в 1990-х годах, что позволило составить молекулярную карту действия инсулина. Признание того, что GLUT4 является инсулин-чувствительным переносчиком глюкозы, связало сигнальный каскад с поглощением глюкозы, а последующие работы связали дефекты в этом пути с инсулинорезистентностью (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).

Debates

Где находится основное поражение при инсулинорезистентности?

Инсулинорезистентность по-разному объяснялась липид-индуцированным ингибированием проксимальной передачи сигналов, воспалительными путями, митохондриальной дисфункцией и другими механизмами; какие дефекты являются первичными, а какие вторичными, и как они различаются в разных тканях, остаётся предметом дебатов.

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

Как инсулин помогает клеткам поглощать глюкозу?

Активируя сигнальный каскад (от рецептора к IRS, затем к PI3K, затем к Akt), который перемещает переносчик GLUT4 к поверхности мышечных и жировых клеток, открывая канал для поступления глюкозы.

Что такое инсулинорезистентность на молекулярном уровне?

Это сниженная клеточная реакция на инсулин, при которой сигнальный каскад ниже рецептора плохо передаёт сигнал, поэтому ткани-мишени поглощают меньше глюкозы, а печень менее эффективно подавляет выработку глюкозы.