Гомеостаз глюкозы и физиология инсулина

Гомеостаз глюкозы — это совокупность регуляторных процессов, которые поддерживают уровень глюкозы в крови в узком физиологическом диапазоне, несмотря на значительные колебания в потреблении и расходе. Гормоны поджелудочной железы — инсулин и глюкагон — являются центральными регуляторами: инсулин снижает уровень глюкозы, способствуя ее поглощению и накоплению после еды, в то время как глюкагон и другие контррегуляторные гормоны повышают уровень глюкозы во время голодания. Эта область знакомит читателя с тем, как эти сигналы вырабатываются, как они действуют на печень, мышцы и жировую ткань, и как они интегрируются в состояниях сытости и голодания.

Definition

Гомеостаз глюкозы — это скоординированный гормональный и метаболический контроль концентрации глюкозы в крови, достигаемый главным образом за счет противоположных действий инсулина (анаболического, снижающего уровень глюкозы) и глюкагона вместе с другими контррегуляторными гормонами (катаболического, повышающего уровень глюкозы), действующих на печень, скелетные мышцы и жировую ткань.

Scope

Эта область охватывает физиологию регуляции глюкозы в здоровом организме: структуру эндокринной части поджелудочной железы, синтез и секрецию инсулина, инсулиновый рецептор и его последующую передачу сигналов, роль глюкагона и контррегуляторных гормонов, а также интеграцию метаболизма между состояниями сытости и голодания. Это справочно-образовательный обзор нормальной регуляторной физиологии и фундаментальных концепций, лежащих в основе метаболических заболеваний; он не предоставляет диагностических или лечебных рекомендаций.

Sub-topics

• Функция глюкагона и контррегуляторные гормоны
• Механизм действия инсулина и рецепторная передача сигналов
• Синтез, секреция и регуляция инсулина
• Метаболическая интеграция в состояниях насыщения и голодания
• Структура и типы клеток островков поджелудочной железы

Core questions

• Как островки Лангерганса воспринимают глюкозу и преобразуют ее в секрецию инсулина и глюкагона?
• Какими рецепторными и сигнальными механизмами инсулин снижает уровень глюкозы в крови в своих тканях-мишенях?
• Как глюкагон и другие контррегуляторные гормоны защищают от гипогликемии во время голодания?
• Как метаболизм всего организма переключается между состояниями сытости (накопление) и голодания (мобилизация)?
• Как дисрегуляция этих систем приводит к инсулинорезистентности и гипергликемии?

Key concepts

• Островки Лангерганса (альфа- и бета-клетки)
• Секреция инсулина, стимулированная глюкозой
• Сигнализация инсулинового рецептора
• Контррегуляторные гормоны
• Выработка глюкозы печенью
• Инсулинорезистентность
• Метаболический переключатель «сытость-голодание»

Key theories

Бигормональный контроль гликемии инсулином и глюкагоном

Уровень глюкозы в крови регулируется взаимным балансом инсулина и глюкагона: инсулин доминирует в состоянии сытости, способствуя накоплению, в то время как глюкагон доминирует при голодании, мобилизуя глюкозу из печени, а соотношение инсулин-глюкагон определяет чистое метаболическое направление.

Mechanisms

После еды повышение уровня глюкозы стимулирует секрецию инсулина бета-клетками; инсулин действует через свою рецепторную тирозинкиназу, стимулируя поглощение глюкозы в мышцах и жировой ткани (через GLUT4), способствуя синтезу гликогена и липидов и подавляя выработку глюкозы печенью. Во время голодания снижение уровня глюкозы и инсулина и повышение уровня глюкагона изменяют этот баланс, стимулируя гликогенолиз и глюконеогенез в печени для поддержания поступления глюкозы в мозг. Контррегуляторные гормоны (глюкагон, эпинефрин, кортизол, гормон роста) защищают от гипогликемии. В рамках этой области эти механизмы многоуровневы: чувствительность островков к глюкозе, трансдукция инсулинового сигнала, поток глюкозы в печени и тканеспецифический выбор топлива вместе поддерживают эугликемию (Saltiel & Kahn, 2001; Henquin, 2009).

Clinical relevance

Понимание нормального гомеостаза глюкозы является основой для понимания метаболических заболеваний. Инсулинорезистентность и дисфункция бета-клеток лежат в основе сахарного диабета 2 типа, а нарушение контррегуляции лежит в основе гипогликемии; эти концепции определяют, как клиницисты и исследователи интерпретируют физиологию гликемии. Эта область описывает нормальную регуляцию и основу дисрегуляции для образовательных целей; она не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Epidemiology

Клиническая значимость этой физиологии отражается в глобальном бремени сахарного диабета 2 типа, который значительно возрос во всем мире и является основной причиной сердечно-сосудистых, почечных и офтальмологических осложнений. Нарушения гомеостаза глюкозы являются одними из наиболее распространенных хронических метаболических состояний в мире (Zheng, Ley, & Hu, 2018).

History

Современное понимание этой области развилось из выделения инсулина в 1920-х годах и последующей характеристики глюкагона как его контррегуляторного партнера. В течение второй половины двадцатого века были определены инсулиновый рецептор и его сигнальный каскад, выяснена чувствительность бета-клеток к глюкозе, и разработана концепция инсулинорезистентности, интегрирующая физиологию островков с метаболизмом топлива во всем организме (Saltiel & Kahn, 2001; DeFronzo, 2009).

Debates

Является ли сахарный диабет 2 типа в первую очередь заболеванием, связанным с инсулинорезистентностью или с недостаточностью бета-клеток?

Дисрегуляция глюкозы включает как снижение чувствительности тканей к инсулину, так и нарушение секреции инсулина; относительная первичность и последовательность этих дефектов, а также количество задействованных систем органов остаются центральным вопросом в метаболической физиологии.

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Ralph DeFronzo
• Jean-Claude Henquin
• Gerald Shulman

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• defronzo-2009
• henquin-2009

Frequently asked questions

Что поддерживает стабильный уровень глюкозы в крови между приемами пищи?

Когда уровень глюкозы и инсулина падает во время голодания, глюкагон и другие контррегуляторные гормоны повышаются и сигнализируют печени о высвобождении запасенной глюкозы (гликогенолиз) и производстве новой глюкозы (глюконеогенез), поддерживая постоянное снабжение мозга кровью.

Каковы два основных гормона гомеостаза глюкозы?

Инсулин, который снижает уровень глюкозы в крови, способствуя ее поглощению и накоплению, и глюкагон, который повышает его, мобилизуя глюкозу из печени. Их баланс, соотношение инсулин-глюкагон, определяет общее метаболическое направление.