Синтез, секреция и регуляция инсулина

Инсулин является основным гормоном, снижающим уровень глюкозы, который вырабатывается и высвобождается бета-клетками поджелудочной железы. Сначала он синтезируется в виде предшественника, препроинсулина, затем перерабатывается через проинсулин в зрелый инсулин и хранится в секреторных гранулах. Когда уровень глюкозы в крови повышается, бета-клетки воспринимают это через свой метаболизм и высвобождают инсулин строго регулируемым двухфазным образом, усиливаемым гормонами кишечника и модулируемым нервной системой.

Definition

Синтез и секреция инсулина — это процесс, посредством которого бета-клетки поджелудочной железы производят инсулин из его предшественников и высвобождают его в кровоток в ответ на питательные, гормональные и нервные сигналы, главным образом на повышение уровня глюкозы в крови.

Scope

Тема охватывает биосинтез и переработку инсулина (препроинсулин, проинсулин, С-пептид, зрелый инсулин), механизм глюкозостимулированной секреции инсулина, включая запускающие и усиливающие пути, двухфазный характер высвобождения, а также гормональные и нервные регуляторы секреции, такие как инкретины. Это справочно-образовательное описание нормальной физиологии бета-клеток, не содержащее клинических или дозировочных рекомендаций.

Core questions

• Как синтезируется и перерабатывается инсулин из препроинсулина в зрелый гормон?
• Как бета-клетки воспринимают глюкозу и преобразуют этот сигнал в высвобождение инсулина?
• Что отличает запускающий путь от усиливающего пути секреции?
• Почему секреция инсулина является двухфазной и что отражает этот паттерн?
• Как инкретиновые гормоны и нервная система модулируют секрецию инсулина?

Key concepts

• Препроинсулин и проинсулин
• С-пептид
• АТФ-чувствительные калиевые каналы
• Глюкозостимулированная секреция инсулина
• Запускающие и усиливающие пути
• Двухфазное высвобождение инсулина
• Инкретиновый эффект (GLP-1, GIP)

Key theories

Запускающие и усиливающие пути глюкозостимулированной секреции инсулина

Метаболизм глюкозы повышает соотношение АТФ/АДФ в бета-клетках, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы, деполяризуя клетку и открывая потенциал-зависимые кальциевые каналы (запускающий путь); параллельный усиливающий путь затем увеличивает секрецию для данного кальциевого сигнала, совместно формируя величину и временной ход высвобождения инсулина.

Mechanisms

Инсулин синтезируется как препроинсулин, расщепляется до проинсулина в эндоплазматическом ретикулуме и перерабатывается в секреторных гранулах до зрелого инсулина плюс С-пептида, которые совместно секретируются. Глюкоза, поступающая в бета-клетку, метаболизируется, повышая соотношение АТФ/АДФ; это закрывает АТФ-чувствительные калиевые каналы, деполяризует мембрану и открывает потенциал-зависимые кальциевые каналы, а результирующий приток кальция запускает экзоцитоз гранул. Параллельный усиливающий (метаболический) путь усиливает секреторный ответ для данного кальциевого сигнала. Секреция является двухфазной, с быстрой первой фазой из легко высвобождаемого пула гранул, за которой следует устойчивая вторая фаза. Инкретиновые гормоны, такие как GLP-1 и GIP, высвобождаемые из кишечника после еды, потенцируют глюкозозависимую секрецию (Henquin, 2000, 2009; Holst, 2007).

Clinical relevance

Дефекты секреции инсулина играют центральную роль в развитии диабета: нарушение или потеря секреции первой фазы и прогрессирующая недостаточность бета-клеток характеризуют сахарный диабет 2 типа, в то время как аутоиммунное разрушение бета-клеток вызывает сахарный диабет 1 типа. С-пептид используется в качестве маркера эндогенной выработки инсулина, а инкретиновый путь является основным направлением метаболических исследований. Данная статья описывает нормальную секреторную физиологию и основу ее нарушения для образовательных целей, а не для диагностики или лечения (Prentki & Nolan, 2006; Poitout & Robertson, 2008).

History

После выделения инсулина в 1920-х годах его предшественник проинсулин был открыт в 1960-х годах, что прояснило, как гормон перерабатывается и как образуется С-пептид. Механизм восприятия глюкозы через АТФ-чувствительные калиевые каналы был установлен в 1980-х годах, а различие между запускающими и усиливающими путями было формализовано около 2000 года, что уточнило модель глюкозостимулированной секреции инсулина (Henquin, 2000).

Debates

Что вызывает прогрессирующую потерю секреции инсулина при сахарном диабете 2 типа?

Хроническое воздействие избытка глюкозы и липидов (глюколипотоксичность), стресс эндоплазматического ретикулума и другие повреждающие факторы были предложены в качестве причин секреторной недостаточности бета-клеток; относительный вклад и обратимость этих механизмов остаются предметом дискуссий.

Key figures

• Jean-Claude Henquin
• Jens Juul Holst
• Marc Prentki
• R. Paul Robertson

Seminal works

• henquin-2000
• henquin-2009
• holst-2007

Frequently asked questions

Что такое С-пептид и почему он важен?

С-пептид — это фрагмент, отщепляющийся от проинсулина при образовании зрелого инсулина; поскольку он высвобождается в равных количествах с инсулином, он служит маркером того, сколько инсулина вырабатывают собственные бета-клетки человека.

Почему инсулин высвобождается в две фазы?

Начальная быстрая первая фаза отражает высвобождение легкодоступного пула инсулиновых гранул, за которой следует устойчивая вторая фаза по мере мобилизации большего количества гранул; потеря первой фазы является ранним признаком дисфункции бета-клеток.