Врожденные лимфоидные клетки и естественные киллеры

Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) — это семейство лимфоцитов, которые не имеют перестроенных антигенных рецепторов, но обеспечивают быстрые эффекторные функции, аналогичные функциям субпопуляций Т-хелперов. Естественные киллеры (NK-клетки), прототипический и цитотоксический член этого семейства, были первыми идентифицированы и способны уничтожать инфицированные вирусом и трансформированные клетки без предварительной сенсибилизации.

Definition

Врожденные лимфоидные клетки — это лимфоциты, происходящие из общего лимфоидного предшественника, которые не имеют соматически перестроенных антигенных рецепторов и реагируют на цитокиновые и стрессовые сигналы, поступающие из тканей; естественные киллеры — это цитотоксическая группа ВЛК, которая лизирует целевые клетки, не имеющие адекватного собственного MHC класса I или экспрессирующие стрессовые лиганды.

Scope

Эта тема охватывает NK-клетки и субпопуляции хелперных ВЛК, их развитие в отношении лимфоидных линий, логику «отсутствия собственного» и активирующих/ингибирующих рецепторов, которая управляет цитотоксичностью NK-клеток, выработку цитокинов, которая связывает группы ВЛК с иммунитетом 1, 2 и 3 типов, а также их положение на границе врожденного и адаптивного иммунитета. Это справочный материал по механизмам, а не клиническое руководство.

Core questions

• Как ВЛК распознают угрозы и реагируют на них без антиген-специфических рецепторов?
• Как активирующие и ингибирующие рецепторы балансируют, чтобы контролировать цитотоксичность NK-клеток?
• Как группы хелперных ВЛК соотносятся с иммунными ответами 1, 2 и 3 типов?
• Где ВЛК находятся на континууме между врожденным и адаптивным иммунитетом?

Key concepts

• Естественные киллеры (NK-клетки)
• Группы хелперных ВЛК (ILC1, ILC2, ILC3)
• Активирующие и ингибирующие NK-рецепторы
• Распознавание «отсутствия собственного»
• Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность
• Происхождение из общего лимфоидного предшественника
• Цитокиновые эффекторные выходы (ИФН-гамма, ИЛ-5/ИЛ-13, ИЛ-17/ИЛ-22)
• Тканевая резидентность

Key theories

Распознавание «отсутствия собственного»

Естественные киллеры исследуют целевые клетки на адекватную экспрессию собственного MHC класса I; клетки, которые снижают экспрессию класса I, как это часто делают инфицированные вирусом или опухолевые клетки, теряют ингибирующие сигналы и становятся восприимчивыми к NK-опосредованному уничтожению, поэтому отсутствие нормальных собственных маркеров запускает цитотоксичность.

Mechanisms

Активность NK-клеток определяется интеграцией сигналов от ингибирующих рецепторов, которые распознают собственный MHC класса I, и активирующих рецепторов, которые обнаруживают стресс-индуцированные лиганды или мишени, покрытые антителами. Когда ингибирующее взаимодействие ослабевает, как это происходит в клетках, которые снизили экспрессию MHC класса I, доминируют активирующие сигналы, и NK-клетка высвобождает цитотоксические гранулы и цитокины, такие как интерферон-гамма; мишени, покрытые антителами, также могут быть уничтожены посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Хелперные ВЛК, не обладающие цитотоксической специализацией, вместо этого реагируют на тканевые алармины и цитокины, продуцируя характерные цитокины, которые параллельны программам Т-хелперов: клетки группы 1 продуцируют интерферон-гамма, клетки группы 2 — IL-5 и IL-13, а клетки группы 3 — IL-17 и IL-22. Вместе эти клетки обеспечивают быстрые, антиген-независимые эффекторные и регуляторные функции в барьерных и лимфоидных тканях.

Clinical relevance

Биология ВЛК и NK-клеток способствует пониманию противовирусного и противоопухолевого надзора, аллергического и барьерного иммунитета, а также иммунологии, лежащей в основе терапевтических стратегий, основанных на NK-клетках и цитокинах. Эта статья описывает механизмы для справки и не является основанием для индивидуальной диагностики или лечения.

Evidence & guidelines

Содержание отражает устоявшиеся обзоры и консенсусную номенклатуру для врожденных лимфоидных клеток и естественных киллеров, а не клинические рекомендации.

History

Естественные киллеры были идентифицированы в 1970-х годах как лимфоциты, способные лизировать опухолевые мишени без предварительной сенсибилизации, а гипотеза «отсутствия собственного» позже объяснила их MHC-зависимое сдерживание. С конца 2000-х годов признание нецитотоксических хелперных врожденных лимфоидных клеток привело к созданию единой концепции ВЛК и консенсусной номенклатуры 2013 года, объединяющей NK-клетки с более широким семейством ВЛК.

Key figures

• Eric Vivier
• Lewis Lanier
• Hergen Spits
• James Di Santo
• Klas Karre

Seminal works

• vivier-2011
• spits-2013

Frequently asked questions

Являются ли естественные киллеры врожденными или адаптивными?

NK-клетки классически считаются врожденными лимфоцитами, поскольку они не имеют перестроенных антигенных рецепторов и быстро реагируют без предварительной сенсибилизации. Они находятся близко к границе врожденного и адаптивного иммунитета, и некоторые исследования описывают адаптивные признаки памяти, но в этой статье они рассматриваются как цитотоксическая группа врожденных лимфоидных клеток.

Что такое распознавание «отсутствия собственного»?

Это принцип, согласно которому NK-клетки щадят здоровые клетки, демонстрирующие нормальный собственный MHC класса I, но атакуют клетки, которые потеряли экспрессию класса I, что является отличительной чертой многих вирус-инфицированных и опухолевых клеток, поскольку эта потеря устраняет ингибирующий тормоз на NK-уничтожение.