Регуляция и контроль ферментов
Регуляция и контроль ферментов — это изучение того, как клетки регулируют количество и каталитическую активность своих ферментов, чтобы метаболические и сигнальные пути соответствовали меняющимся потребностям клетки. Вместо того чтобы рассматривать ферменты как фиксированные катализаторы, эта область исследует, как их активность увеличивается или уменьшается в течение времени от миллисекунд до часов, посредством механизмов, которые варьируются от быстрого конформационного переключения до более медленных изменений в количестве синтезируемого ферментного белка.
Definition
Регуляция и контроль ферментов относится к набору биохимических механизмов, посредством которых клетки управляют активностью и количеством ферментов, включая аллостерические эффекты, посттрансляционную модификацию, компартментализацию и регуляцию экспрессии генов, так что каталитический выход настраивается на физиологические потребности.
Scope
Эта область знакомит читателя с основными способами контроля ферментов: аллостерической регуляцией с помощью низкомолекулярных эффекторов, обратимой ковалентной модификацией, такой как фосфорилирование, более широкими ковалентными и протеолитическими модификациями, пространственной организацией ферментов внутри компартментов и транскрипционным контролем, который определяет количество ферментов. Это справочный обзор энзимологии, а не руководство по действию лекарств или клиническому ведению.
Sub-topics
Core questions
- Какими механизмами можно увеличить или уменьшить активность одного фермента?
- Как быстрые (конформационные, ковалентные) и медленные (транскрипционные) механизмы контроля распределяют работу по регуляции?
- Как клетки интегрируют множественные регуляторные входы в точках ветвления метаболизма?
- Как расположение фермента внутри клетки определяет, когда и где он действует?
Key concepts
- Аллостерические эффекторы и кооперативность
- Обратное ингибирование
- Обратимая ковалентная модификация
- Баланс киназ и фосфатаз
- Протеолитическая активация (зимогены)
- Компартментализация ферментов
- Транскрипционный контроль количества ферментов
- Интеграция быстрой и медленной регуляции
Key theories
- Согласованная (MWC) модель аллостерии
- Модель Моно-Ваймана-Шанже предполагает, что мультисубъединичный фермент существует в равновесии между двумя симметричными конформационными состояниями (напряженным и расслабленным) и что лиганды смещают это равновесие, обеспечивая раннее количественное описание кооперативной регуляции.
- Обратимое фосфорилирование как регуляторный переключатель
- Синтез Кребса и Биво представил добавление и удаление фосфатных групп противодействующими киназами и фосфатазами как общий, обратимый переключатель, который включает или выключает активность фермента, принцип, который стал центральным в передаче сигналов.
Mechanisms
Клетки контролируют ферменты на многоуровневых временных шкалах. Самый быстрый контроль — аллостерический: низкомолекулярные эффекторы связываются с участками, отличными от активного центра, и смещают фермент между конформациями с более высокой или более низкой активностью, позволяя конечным продуктам ингибировать пути, которые их производят. Второй, быстрый, но устойчивый уровень — это обратимая ковалентная модификация, наиболее заметно фосфорилирование киназами и его обращение фосфатазами, которые действуют как молекулярные переключатели, баланс которых определяет состояние активности. Другие ковалентные модификации и необратимое протеолитическое расщепление зимогенов обеспечивают дополнительный, часто односторонний контроль. Пространственная организация добавляет еще одно измерение: ограничение ферментов органеллами, мембранами или мультиферментными комплексами концентрирует субстраты и разделяет несовместимые реакции. Самый медленный уровень регулирует количество присутствующего ферментного белка путем регуляции транскрипции и трансляции. Вместе эти механизмы позволяют клетке реагировать на сигналы в течение миллисекунд до часов.
Clinical relevance
Многие патологические процессы и мишени для лекарств включают регуляцию ферментов, и понимание этих механизмов контроля является основополагающим для интерпретации биохимии в медицине. Тема описывает, как работает регуляция на молекулярном уровне, и представлена для справки и образования; она не является основой для диагностики или принятия решений о лечении.
History
Концепция регулируемых ферментов возникла в середине двадцатого века. Обратное ингибирование и идея аллостерических сайтов были сформулированы Моно, Шанже и их коллегами, чья согласованная модель 1965 года дала аллостерии количественную основу. Параллельно открытие Кребсом и Фишером обратимого фосфорилирования показало, что ковалентная модификация может включать и выключать ферменты, эта тема была синтезирована Кребсом и Биво в 1979 году и распространена на сигнализацию Хантером. Более поздние работы добавили пространственные и транскрипционные уровни, а анализ Брауна и Голдштейна пути SREBP проиллюстрировал, как протеолиз и экспрессия генов совместно определяют количество ферментов.
Key figures
- Jacques Monod
- Jean-Pierre Changeux
- Edwin Krebs
- Edmond Fischer
- Tony Hunter
Related topics
Seminal works
- monod-1965
- krebs-beavo-1979
- hunter-1995
Frequently asked questions
- Чем регуляция ферментов отличается от кинетики ферментов?
- Кинетика описывает, как быстро фермент работает в данных условиях, тогда как регуляция описывает, как клетка изменяет эту активность или количество присутствующего фермента в ответ на свои потребности.
- Почему клеткам нужны как быстрые, так и медленные формы контроля ферментов?
- Быстрые механизмы контроля, такие как аллостерия и фосфорилирование, позволяют активности реагировать на сиюминутные изменения, в то время как более медленный транскрипционный контроль регулирует количество ферментов для устойчивых изменений в потребности.