Ферментная терапия и ферментная заместительная терапия

Ферментная терапия и ферментная заместительная терапия включают стратегии, направленные на устранение ферментодефицитных расстройств путем восстановления или компенсации отсутствующей каталитической активности. Наиболее разработанной является ферментная заместительная терапия, при которой рекомбинантная форма дефицитного фермента вводится для выполнения его биохимической роли, впервые успешно примененная при болезни Гоше.

Definition

Ферментная заместительная терапия — это введение экзогенного, обычно рекомбинантного, фермента для обеспечения каталитической активности, которая недостаточна из-за наследственного дефекта фермента; более широкая тема ферментной терапии также включает стратегии, которые усиливают остаточную активность или уменьшают субстрат, который фермент обычно перерабатывает.

Scope

Эта тема охватывает обоснование и основные подходы ферменто-направленной терапии врожденных ферментных дефицитов: ферментную заместительную терапию, стратегии усиления активности ферментов и снижения субстрата, а также их известные ограничения, такие как доставка в центральную нервную систему. Она представлена как биохимический и трансляционный обзор и не содержит рекомендаций по дозировке или индивидуализированному лечению.

Core questions

• Как введенный фермент может быть доставлен в клетки и компартменты, где он необходим?
• Почему ферментная заместительная терапия была наиболее успешной при лизосомных болезнях накопления?
• Что ограничивает этот подход, особенно при заболеваниях, поражающих центральную нервную систему?
• Чем отличаются механизмы ферментной заместительной терапии, усиления активности ферментов и снижения субстрата?

Key concepts

• Ферментная заместительная терапия
• Рекомбинантный фермент
• Таргетирование рецепторов клеточной поверхности
• Поглощение маннозы и маннозо-6-фосфата
• Терапия снижения субстрата
• Фармакологические шапероны (усиление активности ферментов)
• Гематоэнцефалический барьер как барьер для доставки

Mechanisms

При ферментной заместительной терапии рекомбинантный фермент вводится и поглощается клетками через поверхностные рецепторы, часто рецепторы, распознающие углеводы, которые направляют фермент в лизосомы, где необходима дефицитная активность; макрофаг-таргетированная глюкоцереброзидаза, используемая при болезни Гоше, является архетипическим примером. Дополнительные стратегии действуют по-разному: терапия снижения субстрата уменьшает выработку субстрата, чтобы остаточный фермент мог справиться, а подходы усиления активности фермента (шапероны) стабилизируют неправильно свернутый, но частично функциональный фермент для повышения его активности. Центральным ограничением является доставка, особенно через гематоэнцефалический барьер, что ограничивает эффективность при расстройствах с выраженным поражением центральной нервной системы.

Clinical relevance

Эти подходы изменили перспективы лечения нескольких ранее неизлечимых ферментодефицитных расстройств и иллюстрируют, как понимание дефекта фермента приводит к рациональной терапии. Эта статья описывает принципы и историю ферменто-направленной терапии для справки и образования; она не предоставляет информацию о дозировке, критериях отбора или индивидуализированных рекомендациях по лечению.

History

Область была открыта демонстрацией того, что инфузионная, макрофаг-таргетированная глюкоцереброзидаза может лечить болезнь Гоше, о чем было сообщено в 1991 году после многих лет работы над таргетированием ферментов. Затем обзоры обобщили уроки, извлеченные из изучения лизосомных болезней накопления, включая важность рецептор-опосредованного поглощения и постоянную трудность лечения заболеваний центральной нервной системы, и подход был расширен на дополнительные состояния, связанные с дефицитом ферментов.

Debates

Как ферментная терапия может достичь центральной нервной системы?

Введенные ферменты в значительной степени исключаются из мозга гематоэнцефалическим барьером, поэтому расстройства с выраженным неврологическим поражением плохо поддаются обычной ферментной заместительной терапии; подходы к преодолению этого остаются активной областью исследований.

Key figures

• Roscoe Brady
• Norman Barton
• Robert Desnick
• Elizabeth Neufeld

Seminal works

• barton-1991
• desnick-2002
• brady-2006

Frequently asked questions

Какое заболевание было первым, которое лечили ферментной заместительной терапией?

Болезнь Гоше; демонстрация в 1991 году того, что макрофаг-таргетированная глюкоцереброзидаза может заменить отсутствующий фермент, утвердила этот подход.

Почему ферментная заместительная терапия менее эффективна при поражении головного мозга?

Введенные ферменты в значительной степени удерживаются вне центральной нервной системы гематоэнцефалическим барьером, поэтому расстройства с выраженными неврологическими проявлениями плохо поддаются стандартной внутривенной ферментной заместительной терапии.