Синтез жирных кислот и липидов

Синтез жирных кислот, или de novo липогенез, представляет собой цитозольный анаболический путь, который строит длинноцепочечные жирные кислоты из ацетил-КоА, используя НАДФН в качестве восстановительной силы. Затем жирные кислоты этерифицируются с глицерином с образованием триацилглицеринов и фосфолипидов, которые организм запасает для получения энергии и использует для построения мембран; этот путь наиболее активен в печени и жировой ткани в сытом, богатом инсулином состоянии.

Definition

Синтез жирных кислот — это восстановительный, цитозольный путь, в котором ацетил-КоА сначала карбоксилируется до малонил-КоА ацетил-КоА-карбоксилазой, а затем собирается в длинноцепочечную насыщенную жирную кислоту (обычно пальмитат) многофункциональной синтазой жирных кислот, потребляя НАДФН; продукты этерифицируются с глицерин-3-фосфатом с образованием триацилглицеринов и других сложных липидов.

Scope

Статья охватывает необратимое карбоксилирование ацетил-КоА до малонил-КоА, итеративную химию удлинения цепи синтазой жирных кислот, поставку строительных блоков и НАДФН, последующую сборку триацилглицеринов, а также транскрипционный и аллостерический контроль пути. Это биохимический справочник, который не затрагивает вопросы лечения метаболических заболеваний.

Core questions

• Какая реакция направляет углерод на синтез жирных кислот и как она регулируется?
• Как синтаза жирных кислот удлиняет цепь по два атома углерода за раз?
• Откуда берутся ацетил-КоА и НАДФН для синтеза?
• Как липогенез включается в сытом состоянии и выключается во время голодания?

Key concepts

• Ацетил-КоА-карбоксилаза и малонил-КоА
• Синтаза жирных кислот (FAS) и ацилпереносящий белок
• Поставка НАДФН из пентозофосфатного пути и малик-фермента
• Цитратный челнок для цитозольного ацетил-КоА
• Сборка триацилглицеринов и фосфолипидов
• SREBP-1c и передача сигналов инсулина
• Удлинение цепи и десатурация

Key theories

Ацетил-КоА-карбоксилаза как необратимый, регулируемый этап

Ацетил-КоА-карбоксилаза катализирует необратимое, лимитирующее скорость образование малонил-КоА и контролируется активацией цитратом, ингибированием длинноцепочечными ацил-КоА и инактивирующим фосфорилированием АМФ-активируемой протеинкиназой, что делает ее главным переключателем для липогенеза.

Транскрипционная программа, управляемая SREBP

Инсулин и высокая доступность углеводов активируют стерол-регуляторный элемент-связывающий белок-1c, который транскрипционно индуцирует ферменты синтеза жирных кислот, координируя путь с пищевым статусом.

Mechanisms

Цитозольный ацетил-КоА, экспортируемый из митохондрий через цитратный челнок, карбоксилируется ацетил-КоА-карбоксилазой до малонил-КоА на необратимом этапе. Синтаза жирных кислот, крупный многофункциональный фермент, затем осуществляет повторяющиеся циклы конденсации, восстановления, дегидратации и второго восстановления, каждый из которых добавляет двух-углеродную единицу и потребляет два НАДФН, пока не высвободится пальмитат (16 атомов углерода). НАДФН поставляется в основном пентозофосфатным путем и малик-ферментом. Пальмитат может быть далее удлинен и десатурирован, затем этерифицирован с глицерин-3-фосфатом для построения триацилглицеринов для хранения или фосфолипидов для мембран. Этот путь взаимно связан с окислением, поскольку образующийся малонил-КоА ингибирует CPT1, и он регулируется остро АМФ-активируемой протеинкиназой и в долгосрочной перспективе транскрипционной программой SREBP-1c, управляемой инсулином.

Clinical relevance

De novo липогенез играет центральную роль в том, как организм преобразует избыточные пищевые углеводы в запасенный жир, и изучается в контексте жировой дистрофии печени, ожирения и метаболических эффектов инсулина. Эта статья описывает нормальный биосинтетический путь и его регуляцию для справки и образования и не является основой для принятия клинических решений.

History

Выяснение синтеза жирных кислот в 1950-х и 1960-х годах, включая открытие ацетил-КоА-карбоксилазы и малонил-КоА-пути Салихом Вакилем и характеристику ацилпереносящего белка Вагелосом, установило, что синтез химически отличается от обратного процесса бета-окисления. Более позднее выявление SREBP-1c Гольдштейном, Брауном и Хортоном прояснило, как инсулин и статус питательных веществ транскрипционно управляют липогенной программой.

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

Является ли синтез жирных кислот просто обратным процессом бета-окисления?

Нет. Хотя оба процесса добавляют или удаляют двух-углеродные единицы, синтез происходит в цитозоле на синтазе жирных кислот с использованием малонил-КоА и НАДФН, тогда как окисление происходит в митохондриях с отдельными ферментами, использующими НАД+ и ФАД; их разделение позволяет осуществлять независимую регуляцию.

Откуда берется углерод для новых жирных кислот?

В основном из ацетил-КоА, полученного из глюкозы и других видов топлива, экспортируемого в цитозоль в виде цитрата; именно поэтому избыточные пищевые углеводы могут быть превращены в жир посредством de novo липогенеза.