Метаболизм кетоновых тел

Кетоновые тела (ацетоацетат, бета-гидроксибутират и ацетон) представляют собой водорастворимые виды топлива, синтезируемые печенью из ацетил-КоА при высокой скорости окисления жирных кислот и дефиците углеводов. Они экспортируются в мозг, сердце и скелетные мышцы, где вновь превращаются в ацетил-КоА для получения энергии, что позволяет организму сохранять глюкозу во время голодания, длительных физических нагрузок и в неонатальный период.

Definition

Метаболизм кетоновых тел включает кетогенез — печеночный митохондриальный путь, который конденсирует ацетил-КоА в ацетоацетат и бета-гидроксибутират (с HMG-КоА-синтазой в качестве контролирующего фермента), и кетолиз — внепеченочный путь, который реактивирует эти тела до ацетил-КоА для окисления в цикле лимонной кислоты.

Scope

Статья охватывает печеночный кетогенез из ацетил-КоА, периферический кетолиз, гормональные и метаболические условия, запускающие производство кетонов, а также новую роль бета-гидроксибутирата как сигнальной молекулы. На концептуальном уровне проводится различие между физиологическим кетозом и патологическим кетоацидозом. Это биохимический справочник, который не содержит рекомендаций по лечению кетоацидоза или кетогенных диет.

Core questions

• При каких метаболических условиях печень производит кетоновые тела?
• Какой фермент контролирует кетогенез?
• Почему печень может производить, но не использовать кетоновые тела?
• Как периферические ткани превращают кетоновые тела обратно в пригодное для использования топливо?

Key concepts

• Ацетоацетат, бета-гидроксибутират и ацетон
• HMG-КоА-синтаза (митохондриальная, регулирующая скорость кетогенеза)
• Кетогенез в митохондриях печени
• Кетолиз и роль SCOT (тиофоразы)
• Сохранение глюкозы во время голодания
• Физиологический кетоз против диабетического кетоацидоза
• Сигнализация бета-гидроксибутиратом

Key theories

Кетогенез как избыток окисления жирных кислот в печени

Когда голодание приводит к высоким скоростям бета-окисления в печени, а оксалоацетат отводится на глюконеогенез, ацетил-КоА накапливается сверх возможностей цикла лимонной кислоты и перенаправляется в кетоновые тела, поэтому кетогенез следует тем же регуляторным сигналам (низкий уровень малонил-КоА, высокий поток жирных кислот), которые управляют окислением.

Бета-гидроксибутират как сигнальный метаболит

Помимо своей роли в качестве топлива, бета-гидроксибутират действует как эндогенный ингибитор гистондеацетилаз класса I и как лиганд для определенных рецепторов, связывая метаболическое состояние голодания с изменениями в экспрессии генов и сигнализации.

Mechanisms

Во время голодания или ограничения углеводов низкий уровень инсулина и высокий уровень глюкагона способствуют липолизу в жировой ткани и окислению жирных кислот в печени, повышая уровень митохондриального ацетил-КоА. Поскольку оксалоацетат потребляется в процессе глюконеогенеза, не весь ацетил-КоА может поступать в цикл лимонной кислоты, поэтому две молекулы ацетил-КоА конденсируются в ацетоацетил-КоА, который митохондриальная HMG-КоА-синтаза (контролирующий этап) превращает в HMG-КоА; затем HMG-КоА-лиаза высвобождает ацетоацетат, который обратимо восстанавливается до бета-гидроксибутирата или спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Эти кетоновые тела поступают в кровь и поглощаются внепеченочными тканями, где бета-гидроксибутират повторно окисляется до ацетоацетата, активируется до ацетоацетил-КоА сукцинил-КоА:3-кетокислота КоА-трансферазой (SCOT) и расщепляется на две молекулы ацетил-КоА для окисления. Печень не может использовать кетоновые тела для получения энергии, поскольку ей не хватает SCOT, что обеспечивает ее роль чистого экспортера.

Clinical relevance

Метаболизм кетоновых тел объясняет, как мозг обеспечивается топливом во время длительного голодания, является основой нутриционного кетоза и, в патологическом крайнем случае, неконтролируемого производства кетонов при диабетическом кетоацидозе в отсутствие инсулина. Эта статья представляет нормальную физиологию и биохимию для справки и образования и не является основанием для диагностики или лечения кетоацидоза или назначения диетических режимов.

History

Кетоновые тела долгое время рассматривались в основном как токсичные побочные продукты, наблюдаемые при диабете, но физиология середины XX века, включая работы Кребса и Уильямсона, установила их как нормальные и важные респираторные виды топлива, особенно для мозга во время голодания, как показали исследования голодания Кэхилла. МакГарри и Фостер интегрировали кетогенез в более широкую регуляторную схему окисления жирных кислот в печени, а более поздние работы выявили роль бета-гидроксибутирата как сигнальной молекулы.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

Почему печень может производить кетоновые тела, но не использовать их?

Печени не хватает фермента сукцинил-КоА:3-кетокислота КоА-трансферазы (SCOT), необходимого для реактивации ацетоацетата до ацетоацетил-КоА, поэтому она экспортирует кетоновые тела в другие ткани, а не окисляет их сама.

Является ли производство кетоновых тел нормой или признаком заболевания?

Умеренный кетогенез является нормальной физиологической реакцией на голодание, длительные физические нагрузки или низкое потребление углеводов; только когда производство кетонов неконтролируемо, как при дефиците инсулина, оно может прогрессировать до вредного кетоацидоза.