Биофармацевтические и рекомбинантные белки

Биофармацевтические и рекомбинантные белки — это крупные терапевтические молекулы, включая гормоны, ферменты, факторы свертывания крови и моноклональные антитела, которые производятся в живых клетках, а не путем химического синтеза. Их размер и трехмерная свернутая структура отличают их от низкомолекулярных лекарственных средств: они обычно вводятся инъекционно, чувствительны к процессу производства и действуют в основном на внеклеточные и клеточно-поверхностные мишени.

Definition

Биофармацевтический (рекомбинантный белковый) препарат — это терапевтическое средство, состоящее из белка или пептида с высокой молекулярной массой, произведенное в живых биологических системах с помощью технологии рекомбинантной ДНК, активность которого зависит от его свернутой трехмерной структуры и посттрансляционных модификаций.

Scope

Эта тема охватывает структурный класс белковых биофармацевтических препаратов: что отличает их химически и физически от низкомолекулярных соединений, как рекомбинантное производство и посттрансляционная модификация формируют их, а также фармакологические категории, к которым относятся терапевтические белки. Это справочный и образовательный обзор структурного класса, который не содержит рекомендаций по клиническому выбору или применению какого-либо биологического препарата.

Core questions

• Чем белковые биофармацевтические препараты структурно отличаются от низкомолекулярных лекарственных средств?
• Почему производственный процесс так сильно влияет на свойства рекомбинантного белка?
• Какие фармакологические категории организуют терапевтические белки?
• Как сворачивание и посттрансляционная модификация влияют на функцию белкового препарата?

Key concepts

• Высокомолекулярные макромолекулы
• Экспрессия рекомбинантной ДНК
• Сворачивание белка и структура более высокого порядка
• Посттрансляционная модификация (например, гликозилирование)
• Моноклональные антитела
• Парентеральное введение
• Иммуногенность
• Биоаналоги

Mechanisms

Белковые биофармацевтические препараты экспрессируются в модифицированных клетках, затем сворачиваются, модифицируются и очищаются; их терапевтическая активность зависит от точной трехмерной структуры, а не от простой химической формулы. Лидер и коллеги группируют терапевтические белки по фармакологической функции — замещение дефицитного или аномального белка, усиление пути, обеспечение новой функции или доставка/нацеливание другого агента — схема, которая организует этот класс. Поскольку активность связана со сворачиванием и посттрансляционными модификациями, такими как гликозилирование, описанные Уолшем и Джефферисом, условия производства могут изменять поведение продукта, делая процесс неотъемлемой частью молекулы. Фундаментальная трудность предсказания структуры по последовательности, рассмотренная Диллом и МакКаллумом как проблема сворачивания белка, объясняет, почему эти препараты характеризуются эмпирически и почему структура более высокого порядка так тщательно контролируется.

Clinical relevance

Биологические препараты стали центральными в терапии таких областей, как иммунология, онкология и метаболические заболевания, а их структурный класс объясняет практические особенности, такие как инъекционное введение и актуальность иммуногенности и биоаналогов. Эта статья описывает химическую и структурную природу белковых препаратов как категории и не является основанием для выбора, дозирования или введения какого-либо биологического препарата.

Evidence & guidelines

Классификация терапевтических белков основана на влиятельных обзорах фармакологии белковых терапевтических средств и на биотехнологической литературе, описывающей рекомбинантное производство и посттрансляционную модификацию. Нормативные рамки для биологических препаратов и биоаналогов устанавливают практические стандарты для их характеристики, хотя эти стандарты выходят за рамки описательного объема данной статьи.

History

Эра биофармацевтики началась с рекомбинантного человеческого инсулина в начале 1980-х годов, первого терапевтического белка, произведенного с помощью технологии рекомбинантной ДНК, за которым последовали рекомбинантные гормоны, факторы роста и факторы свертывания крови. Появление инженерии моноклональных антител значительно расширило этот класс, и белки в настоящее время составляют значительную и растущую долю новых терапевтических средств, при этом биоаналоги появляются по мере истечения сроков патентов на ранние биологические препараты.

Debates

Как можно показать, что сложный биологический препарат «высоко схож» с референтным продуктом?

Поскольку идентичность белкового препарата неотделима от его производственного процесса и структуры более высокого порядка, определение и демонстрация биоаналогичности — достаточной структурной и функциональной идентичности без идентичного синтеза — остается научной и регуляторной проблемой.

Key figures

• Benjamin Leader
• David Golan
• Gary Walsh
• Ken Dill

Seminal works

• leader-2008
• walsh-2006

Frequently asked questions

Что такое биофармацевтический или рекомбинантный белковый препарат?

Это крупный белковый терапевтический препарат — такой как гормон, фермент, фактор свертывания крови или моноклональное антитело — произведенный в живых клетках с помощью технологии рекомбинантной ДНК, активность которого зависит от его свернутой трехмерной структуры.

Почему белковые препараты обычно вводят инъекционно, а не принимают внутрь?

Их большой размер и белковая природа означают, что они плохо всасываются и будут деградировать в желудочно-кишечном тракте, поэтому их обычно вводят парентерально, в отличие от большинства низкомолекулярных лекарственных средств.