Биодоступность и метаболизм

Биодоступность — это доля введенной дозы, которая достигает системного кровотока в активной форме, а метаболизм — это совокупность ферментативных превращений, которым подвергаются соединения в организме. Для природных соединений эти два понятия тесно связаны: интенсивный метаболизм в стенке кишечника и печени является основной причиной низкой и вариабельной биодоступности многих растительных компонентов.

Definition

Биодоступность — это скорость и степень, с которой активная часть соединения достигает системного кровотока; метаболизм — это его ферментативное превращение, главным образом посредством реакций фазы I (окисление, восстановление, гидролиз) и фазы II (конъюгация), которое влияет как на его системную экспозицию, так и на его активность.

Scope

Эта статья охватывает детерминанты биодоступности и метаболическую биотрансформацию природных соединений, включая метаболизм первого прохождения, реакции фазы I и фазы II, физико-химические свойства, определяющие абсорбцию, и, как следствие, низкую системную экспозицию таких соединений, как куркумин и многие полифенолы. Статья носит концептуальный и методологический характер и не содержит рекомендаций по дозировке или терапии.

Core questions

• Что определяет, сколько проглоченного природного соединения достигает кровотока в активной форме?
• Как метаболизм фазы I и фазы II трансформирует растительные компоненты?
• Какие физико-химические свойства способствуют или ограничивают пероральную абсорбцию?
• Почему такие соединения, как куркумин и многие полифенолы, демонстрируют низкую биодоступность, несмотря на активность in vitro?

Key concepts

• Пероральная биодоступность и абсорбированная фракция
• Метаболизм первого прохождения (пресистемный)
• Метаболизм фазы I (окисление, восстановление, гидролиз)
• Метаболизм фазы II (глюкуронизация, сульфатирование, метилирование)
• Растворимость и проницаемость как детерминанты абсорбции
• «Лекарственное подобие» и правило пяти
• Активные и неактивные метаболиты

Mechanisms

После абсорбции соединение проходит через стенку кишечника и печень, прежде чем достичь системного кровотока, где пресистемный метаболизм (метаболизм первого прохождения) может удалить значительную часть дозы. Реакции фазы I модифицируют молекулу (например, путем окисления), а реакции фазы II конъюгируют ее, чтобы сделать более водорастворимой для выведения; для полифенолов конъюгация настолько обширна, что циркулирующие формы в значительной степени являются метаболитами, а системная экспозиция низка (Manach et al., 2004; Manach et al., 2005). Куркумин является примером низкой биодоступности, обусловленной ограниченной абсорбцией в сочетании с быстрым метаболизмом и элиминацией (Anand et al., 2007). То, абсорбируется ли соединение вообще, определяется физико-химическими свойствами, такими как растворимость и проницаемость, которые суммированы в правилах «лекарственного подобия» для пероральной абсорбции (Lipinski et al., 2001).

Clinical relevance

Биодоступность и метаболизм объясняют частый разрыв между активностью природного соединения в лабораторных анализах и его измеримой системной экспозицией, что имеет центральное значение для интерпретации заявлений об эффективности и прогнозирования взаимодействий. Эта статья описывает эти принципы для справки и не является источником рекомендаций по дозировке или индивидуализированному лечению.

History

По мере того как в фармакологии XX века формировались фармакокинетические концепции биодоступности и метаболизма, они постепенно применялись к природным соединениям. Обзоры биодоступности полифенолов показали, что пищевые и растительные фенольные соединения интенсивно метаболизируются и плохо усваиваются (Manach et al., 2004; Manach et al., 2005), исследования куркумина сделали низкую биодоступность повторяющейся темой (Anand et al., 2007), а правила «лекарственного подобия» связали физико-химические свойства с пероральной абсорбцией (Lipinski et al., 2001).

Key figures

• Claudine Manach
• Bharat B. Aggarwal
• Christopher A. Lipinski
• Augustin Scalbert

Seminal works

• manach-2004
• manach-2005
• anand-2007
• lipinski-2001

Frequently asked questions

Что такое биодоступность?

Это доля введенной дозы, которая достигает системного кровотока в активной форме. Соединение, активное в пробирке, может иметь низкую биодоступность, если лишь небольшая его часть выживает после абсорбции и метаболизма первого прохождения.

Как метаболизм снижает биодоступность природных соединений?

Ферменты в стенке кишечника и печени трансформируют многие растительные компоненты до того, как они достигнут кровотока, часто превращая их в конъюгированные или иным образом модифицированные метаболиты, поэтому системная экспозиция исходного соединения низка.